Innovativa intermittenta förebyggande behandlingsmetoder för att minska malariabördan hos barn i skolåldern i Burkina Faso (BF-IPTsc)

Det övergripande målet med denna studie är att utvärdera effektiviteten, säkerheten, genomförbarheten och kostnadseffektiviteten av IPTsc med sulfadoxin-pyrimetamin plus amodiakin (SPAQ) och dihydroartemisinin-piperakin (DP) plus Ivermectin (IVM) för förebyggande av malaria i denna population.

Specifika mål inkluderar följande.

1. Att utvärdera effekten av IPTsc med SPAQ och DP plus IVM administrerat månadsvis under överföringssäsongen på malariabördan 3. Att förstå genomförbarheten av och identifiera det mest socialt acceptabla och hållbara sättet att uppnå och bibehålla hög täckning av IPTsc med SPAQ och DP plus IVM 4. Att bestämma de immunologiska och molekylära epidemiologiska förändringarna som inträffar i en kapslad population efter IPTsc 5. Att bestämma kostnaden och kostnadseffektiviteten för dessa IPTsc-metoder jämfört med befintliga standardinsatser för malariakontroll.

Detta kommer att vara en randomiserad öppen klusterstudie med två aktiva interventioner och en kontrollarm. Ett kluster kommer att definieras som en vald by. Ett SMC-implementerande distrikt kommer att väljas ut, 6 byar kommer att väljas slumpmässigt och tilldelas var och en av de tre studiearmarna; 1) Arm 1 för att ta emot IPTsc med SPAQ; och 2) Arm 2 för att ta emot DP och IVM, alla ges månadsvis under överföringssäsongen och 3) Kontrollarms standardåtgärder för malariakontroll inklusive fallhantering och vektorkontrollåtgärder som tillämpligt. Detta kommer att resultera i totalt 18 kluster (byar) med 6 randomiserade till någon av de tre studiearmarna. Alla barn som uppfyller behörighetskriterierna kommer att vara berättigade att delta och att ta emot IPTsc-insatserna. Dessa kriterier kommer att inkludera bosättning i de utvalda byarna, förälders/vårdnadshavares vilja att ge skriftligt informerat samtycke och skriftligt samtycke från barn, ingen känd allergi mot eller kontraindikation för studiemedicin, ingen historia av hjärtsjukdomar eller långt QT-syndrom och ingen aktuell användning av läkemedel som är kända för att förlänga QT-intervallet. Deltagarna kommer att få studieläkemedlen under en överföringssäsong, varje månad i fem månader. DP kommer att finnas tillgängliga som tabletter med 320/40 mg och 160/20 mg piperakin/dihydroartemisinin per tablett. Administrering av en hel kur med DP kommer att göras enligt tillverkarens riktlinjer en gång dagligen i 3 dagar och beroende på kroppsvikt. DP kommer att tas oralt med vatten och utan mat. IVM kommer att finnas tillgängligt som tabletter med styrkan 3 mg eller 6 mg. Det kommer att ges med 300-400 μg/kg/dag under 3 dagar (till närmaste hela tablett). IVM kommer också att tas på fastande mage med vatten. Den tre dagar långa SPAQ-behandlingskuren kommer att bestå av en samförpackning med dispergerbara tabletter av sulfadoxin-pyrimetamin (SP) som ges dag 1 plus dispergerbara tabletter av amodiakin (AQ) som ges en gång om dagen i 3 dagar. SPAQ kommer att doseras baserat på barnets ålder. Den fullständiga 3-dagarskuren av alla IPTsc-läkemedel kommer att administreras varje månad under direkt observerad terapi (DOT). Kontroll-/standardvårdsarmen kommer att fortsätta med de standardinsatser för malariakontroll som tillhandahålls av malariaprogrammet, inklusive fallhantering och långvariga insekticidnät (LLIN).

Studieuppföljningsutvärderingar kommer att göras med hjälp av ett system för passiv falldetektion (PCD) etablerat i de utvalda byarna med befintliga hälsoinrättningar och hälsovårdspersonal och en tvärsnittsundersökning under toppen av överföringssäsongen för att fastställa prevalensen av klinisk malaria och malariaparasitprevalens. Urvalsstorleken för denna tvärsnittsundersökning kommer att bestämmas med antagande av studiekraft på 80 %, en alfa på 0,05 och en intraklusterkorrelationskoefficient på 0,01. Totalt 50 barn i åldrarna 5 till 15 år i varje by/kluster (300 per studiearm - totalt 900 barn) kommer att krävas för att upptäcka en skillnad på minst en 10 %-poängs minskning med någon av de två IPTsc-metoderna vid malaria prevalens från den nationella uppskattningen på 17 %. Barn kommer också att utvärderas retrospektivt för eventuell sjukdom, och prospektivt för biverkningar. Dessutom kommer ett bekvämlighetsurval på 20 deltagare i åldersgruppen <5 år och 20 deltagare i åldersgruppen >15 år att väljas slumpmässigt från varje by/kluster (240 per studiearm, totalt 720 deltagare) för registrering i tvärsnittet studie för att bedöma malariaprevalens i dessa åldersgrupper som inte får IPTsc som ett mått på den potentiella effekten av IPTsc på malariabördan i allmänhet. Dessa deltagare kommer att vara hushållskontakter med barn i åldersgruppen 5 - 15 år. Utredarna kommer också att genomföra en processutvärdering vid sidan av den huvudsakliga kliniska prövningen för att spåra standardinsatserna för malariakontroll, inklusive kvaliteten på fallhanteringsmetoder, inklusive tillgången på diagnostik och lagernivåer för antimalarialäkemedel och LLIN/IRS-täckning och utnyttjandegrad under hela studieperioden i alla studier vapen. Den myggdödande effekten av IVM kommer att bedömas genom att bestämma myggtätheter i hushåll med utvalda deltagare. Myggor kommer att samlas in med CDC-ljusfällor i 4 slumpmässigt utvalda hushåll i varje arm, totalt 12, med hjälp av en lista som genereras slumpmässigt från klusterdatabasen, varje månad under 4 nätter varje månad under överföringssäsongens varaktighet. Sporozoiter och myggdensiteter kommer att jämföras mellan de olika studiearmarna. Eftersom IVM också har ett brett aktivitetsområde mot ett flertal arter av endo- och ektoparasiter, kommer utredarna att mäta dess inverkan på vanliga ektoparasitinfektioner, inklusive huvudlöss och skabb. Att minska dessa infektioner skulle vara en viktig hjälpfördel med IVM. Torra blodfläckar kommer också att samlas in och lagras för framtida immunologiska och molekylära studier. Utredarna kommer att genomföra en kvalitativ studie för att köra tillsammans med huvudförsöket, för att undersöka acceptansen av IPTsc och den potentiella genomförbarheten av att integrera denna intervention i rutinsjukvård och skol- eller samhällssystem. Detta kommer att ske genom nyckelinformantintervjuer, djupintervjuer, fokusgruppsdiskussioner och etnografiska observationer i ett slumpmässigt utvalt antal barn, skoladministratörer och relevanta myndigheter. Även om hög acceptans av intermittent förebyggande behandling för andra målgrupper tidigare har rapporterats, finns det begränsad litteratur om acceptans hos äldre barn och ungdomar. Utredarna syftar till att identifiera bästa praxis och utmaningar för att integrera hälsoprogram i befintliga program i Burkina Faso och andra liknande låga resurser, och att identifiera potentiella interventionsmetoder och innehåll för att stödja framtida IPTsc-uppskalning. Uppföljning efter intervention kommer att göras för att bedöma eventuella rebound-fenomen med hjälp av standardmetoder.

Laboratorieanalys: Följande laboratorieutvärderingar kommer att göras. Rapid Diagnostic Test (RDT) kommer att utföras enligt anvisningarna för de specifika testerna, med hjälp av blodöverföringsanordningen och reagenset som tillhandahålls av tillverkaren. Mikrokopia - tjocka blodutstryk färgas med 2% Giemsa i 30 minuter och kommer att utvärderas med avseende på förekomst av parasitemi (endast asexuella former) och gametocyter. Parasit- och gametocyttätheter kommer att beräknas från tjocka blodutstryk genom att räkna antalet asexuella parasiter respektive gametocyter per 200 leukocyter (eller per 500, om antalet är mindre än 10 parasiter eller gametocyter per 200 leukocyter), under antagande av ett leukocytantal av 8 000/µl. Ett tjockt blodutstryk anses vara negativt när undersökningen av 100 högeffektfält inte avslöjar asexuella parasiter eller gametocyter. För kvalitetskontroll kommer alla objektglas att läsas av en andra mikroskopist och en tredje granskare kommer att lösa eventuella avvikelser. Molekylära studier: prover kommer att analyseras med varATS qPCR med 5 μL extraherat DNA per analys. Analysens känslighet kommer att vara cirka 0,02 parasiter/μL blod. Hemoglobinmätning kommer att göras med en batteridriven bärbar HemoCue-analysator (HemoCue, Anglom, Sverige). Entomologisk övervakning - myggor kommer att samlas in med CDC-ljusfällor i 3 slumpmässigt utvalda hushåll i varje arm, totalt 12, med hjälp av en lista slumpmässigt genererad från klusterdatabasen, månadsvis under en överföringssäsong. Myggtätheter kommer att bestämmas och Sporozoiter kommer att identifieras med hjälp av en enzymkopplad immunosorbentanalys (ELISA).

Markörer för läkemedelsresistens - utredarna kommer att fastställa baslinjeprevalensen av SP-, AQ-, Dihydroartemisinin- och Piperaquine-resistens och eventuell ökning av resistensprevalensen efter en årlig omgång av IPTsc, utvärderad via molekylära markörer i befolkningen. Prevalensen av följande mutationer kommer att bestämmas över tiden dhfr, dhps, pfcrt, pfmdr1, K13 och pfplm2. Serologiska analyser: immunologiska studier kommer att göras vid baslinjen och efter intervention.

Malariaprevalensen kommer att fastställas av tekniker som är blinda för behandlingsarmarna. Myggor kommer att tas med hjälp av ljusfällor inomhus, en provtagningsmetod som inte påverkas av operatörens fördomar. Mygganalys kommer att göras i laboratoriet, av individer som är blinda för provernas ursprung. Data om potentiella störande faktorer (t.ex. LLIN-täckning) kommer att samlas in och användas för justeringar i analysen.

Kvalitativa forskningsmetoder kommer att bedöma potentiella källor till social önskvärdhetsbias och potentiella faktorer för kvarvarande förvirring.

Övervakning av biverkningar: övervakning av biverkningar kommer att fokusera på allvarliga biverkningar (SAE) och misstänkta oväntade biverkningar (SUSAR). Prevalensen och förekomsten av SAE hos barn som är inskrivna i de olika interventionsarmarna kommer att fastställas.