Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu a apixabanu ve srovnání s warfarinem v levé komoře - klinická studie (WRAP)

1. TITUL:

   Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu a apixabanu ve srovnání s warfarinem v klinické studii sraženiny levé komory

2. ÚVOD:

   Trombus levé komory (LVT) je známou život ohrožující komplikací systolické dysfunkce myokardu vedoucí k tromboembolismu v asi 10–15 % případů1. Incidence LVT se významně snížila ze 40 % v pre-reperfuzní éře na 4 % v reperfuzní éře, ale stále je to významný počet pro léčbu a minimalizaci mortality a morbidity2.3. Aktuální doporučení doporučovala terapii LVT warfarin, ale vzhledem k jeho úzkému terapeutickému oknu, interakci lék-lék a lék-potravina je jeho použití náročné a nákladově efektivní, zejména v zemích s nízkými až středními příjmy, protože vyžaduje časté kontroly na INR (mezinárodní normalizační poměr). Na rozdíl od toho rivaroxaban nemá žádnou lék-potravinovou nebo větší interakci lék-lék a navíc nevyžaduje časté kontroly INR, a to je důvod, proč užívání rivaroxabanu u LVT v průběhu času získává na popularitě, ale existuje nedostatek údajů jak na národní, tak na mezinárodní úrovni. Abdelnabi M a kol. publikovali první RCT (randomizovaná kontrolní studie, studie bez LVT) na egyptské populaci a dospěli k závěru, že rivaroxaban není horší než warfarin v LVT, ale jejich vzorek byl n=79, z nichž rameno s rivaroxabanem mělo 39 pacientů pouze se sílou 80 % . Alcalai R et al,4 studovali a porovnávali warfarin a apixaban u trombu levé komory a došli k závěru, že apixaban není horší než warfarin u trombu levé komory, ale jejich velikost vzorku byla velmi malá – 17 pacientů ve skupině s warfarinem a 18 pacientů ve skupině s apixabanem. K vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti rivaroxabanu a apixabanu u LVT jsou tedy zapotřebí další studie, zejména v zemích s nízkým až středním příjmem, kde je léčba LVT warfarinem náročná kvůli zúženému terapeutickému oknu a častému testování INR. Cílem výzkumných pracovníků bylo navrhnout tuto RCT k porovnání rivaroxabanu a apixabanu s warfarinem u LVT z hlediska bezpečnosti a účinnosti.

3. HYPOTÉZA:

Přímo působící perorální antikoagulace (rivaroxaban a apixaban) není horší než warfarin při řešení trombu v LK

4. MATERIÁLY A METODY: 4a. Uspořádání studie: Půjde o prospektivní, randomizovanou, otevřenou studii noninferiority s paralelními skupinami k hodnocení účinnosti a bezpečnosti rivaroxabanu a apixabanu oproti warfarinu v léčbě LVT.

4b. Studijní nastavení: Péšávarský kardiologický institut (PIC). 4c. Délka studia:

1 rok

4d. Velikost vzorku:

Typ: Binární Ano/Ne Typová proměnná (např. odpověď vs žádná odpověď) Design: Paralelní skupina Cíl: Non-inferiorita

• Skupina 1 (skupina s warfarinem): 48 %
• Skupina 2 (skupina Rivaroxaban): 72 %
• Skupina 3 (skupina Apixaban):

Kritéria neméněcennosti: 10 % Úroveň výkonu (%): 95 % Přijatelné Vyřazení %: 10 % N na skupinu: 42 (bez zohlednění vyřazení). N na skupinu: 47 (počítáno s vyřazením). Celkem N: bude přijato 141 subjektů.

4e. Technika odběru vzorků: Náhodný a otevřený štítek. Vyšetřovatelé náhodně zařadí prvního pacienta do skupiny A, která je kontrolní skupinou (skupina s warfarinem), poté dalšího pacienta do skupiny B (skupina rivaroxabanu) a poté dalšího pacienta do skupiny C (skupina s apixabanem). Výzkumníci zopakují cyklus, aby dosáhli cílové velikosti vzorku v každé skupině. Pacienti budou randomizováni do skupiny A, B a C v poměru 1:1:1 buď do kontrolní skupiny A (skupina s warfarinem s upravenou dávkou, cílové INR 2-3), skupiny B (Rivaroxaban 20 mg QD) a skupiny C (Apixaban 5 mg BD (bis in die, tj. dvakrát denně) nebo 2,5 mg BD, pokud mají dvě nebo více z následujících, pacienti s věkem ≥ 80 let a/nebo kreatininem ≥ 1,5 a/nebo tělesnou hmotností ≤ 60 kg). Vymizení LVT bude hodnoceno zaslepeným kardiologem prostřednictvím transtorakálního echokardiogramu v intervalu 1, 3 a 6 měsíců po zahájení příslušného režimu.

5. POSTUP SBĚRU DAT: Na předem vytvarovaný proforma.

6. POSTUP ANALÝZY DAT: Pro analýzu dat bude použita verze Stata 14.2. Pro kategorické proměnné budou uvedeny četnosti s procenty. Průměry se směrodatnou odchylkou (v závislosti na předpokladu normality) nebo Medián s mezikvartilním rozsahem (pokud není splněn předpoklad normality). K posouzení statistické významnosti kategoriálních proměnných bude použit test chi2-Square (pokud je očekávaný počet buněk >= 5), použije se Fischerův exaktní test. K posouzení statistické významnosti spojitých proměnných bude použit nezávislý Studentův t-test.

P-hodnota ≤0,05 bude považována za významnou.