Ph 2 studie bezpečnosti a účinnosti tří úrovní dávek HU6 a placeba u obézních subjektů s diabetem 2. typu s rizikem nealkoholické steatohepatitidy

Kritéria pro zařazení:

1. Schopnost porozumět postupům a požadavkům studie a poskytnout písemný informovaný souhlas a oprávnění ke zveřejnění chráněných zdravotních informací.
2. Ochotný a schopný splnit požadavky protokolu o studiu.

3. Muž nebo žena ve věku ≥18 let v době informovaného souhlasu.

   1. Ženy ve fertilním věku musí být nekojící, netěhotné, což je potvrzeno negativním těhotenským testem z moči při screeningu a základním vyšetření, a musí používat účinnou metodu antikoncepce po dobu nejméně 4 týdnů nebo metodu dvojité bariéry a souhlasit s jejím pokračováním. 2 týdny před prvním podáním studovaného léčiva až do 30 dnů po poslední dávce studovaného léčiva.
   2. Ženy s potenciálem neplodit děti musí být chirurgicky sterilní (např. hysterektomie, bilaterální podvázání vejcovodů, ooforektomie) nebo postmenopauzální (žádná menstruace > 1 rok s folikuly stimulujícím hormonem [FSH] > 40 U/l při screeningu).
   3. Subjekty ve fertilním věku nesmí darovat vajíčka během studie a alespoň 30 dnů po poslední dávce studovaného léku.
   4. Muži, kteří neprodělali vazektomii a/nebo subjekty, které podstoupily vasektomii, ale neměly 2 pooperační negativní testy na sperma, musí souhlasit s použitím přijatelné metody antikoncepce od doby první dávky studovaného léku až do 90 dnů po poslední dávku studovaného léčiva a nedarovat sperma během studie a po dobu alespoň 90 dnů po poslední dávce studovaného léčiva.
4. Index tělesné hmotnosti (BMI) ≥30,0 kg/m2.
5. Subjekt má screeningový Fibroscan®, skóre CAP >306 decibelů na metr (dB/m) a mezikvartilový rozsah (IQR) CAP <30 dB/m.
6. Každý subjekt s BMI a tělesnou hmotností v rozsahu, který umožňuje screening pomocí magnetické rezonance, protonové hustoty tuku (MRI-PDFF), musí mít ≥8 % jaterního tuku stanoveného screeningem MRI-PDFF.

7. Subjekt má T2D splňující všechna následující kritéria:

   1. Diagnóza T2D (na základě definice American Diabetes Associate [ADA 2022a]) ≥6 měsíců před screeningem,
   2. Screening HbA1c mezi 6,5 % a 10,5 % včetně a
   3. Subjekt je léčen pouze dietou a cvičením - nebo - subjekt dostává stabilní metformin, inhibitory dipeptidylpeptidázy-4 (DPP-4) a/nebo inhibitory sodíku a glukózového transportéru 2 (SGLT2) (stabilní dávka je definována jako žádná změna nebo < 50% změna dávky během 3 měsíců před screeningem).
8. Má v anamnéze alespoň jednu neúspěšnou dietní snahu o snížení tělesné hmotnosti, kterou sám uvedl.
9. Klinicky euthyroidní, jak bylo hodnoceno profilem štítné žlázy s použitím testování TSH a T4 při screeningu, jak bylo hodnoceno zkoušejícím na základě anamnézy subjektu. Mohou být zařazeni jedinci se stabilní anamnézou onemocnění štítné žlázy, kteří užívali stabilní dávky léků na štítnou žlázu po dobu minimálně 4 měsíců. (Pokyny pro zkoušejícího: Obecně by hodnoty TSH vyšší než 1,5× horní hranice normálu (ULN) nebo menší než 1,5× dolní hranice normálu (LLN) byly vylučující, ale vyžaduje to interpretaci v kontextu T4. U jedinců s hodnotami TSH v těchto rozmezích by neměly existovat žádné důkazy o klinicky významné, nedostatečně léčené hyper- nebo hypotyreóze, která by mohla přispívat k příznakům dušnosti, nesnášenlivosti zátěže nebo změnám hmotnosti podle názoru zkoušejícího pracoviště.).
10. Subjekty s diagnózou glaukomu musí být kontrolovány a stabilní (žádné změny v léčebném režimu během 3 měsíců před screeningem).

11. Zařazení na základě posouzení celkového zdravotního stavu zkoušejícím a dokumentovaného anamnézou, fyzikálním vyšetřením, hodnocením vitálních funkcí, 12svodovým EKG, klinickými laboratorními hodnoceními a obecnými pozorováními.

    1. Při screeningu jsou přípustné určité laboratorní abnormality, pokud je abnormalita úměrná základní obezitě subjektu nebo související metabolické dysfunkci (například dyslipidémie a hyperglykémie), pokud abnormality nenaznačují základní stav, který může ovlivnit bezpečnost subjektu nebo interferovat s hodnocením HU6. nebo interpretaci výsledků studie.
    2. Poznámka: Subjekty se zvýšenou hladinou nekonjugovaného bilirubinu v důsledku předpokládaného Gilbertova syndromu jsou přípustné.

Kritéria vyloučení:

Subjekty budou ze studie vyloučeny, pokud bude splněno kterékoli z následujících kritérií:

1. Subjektem hlášená anamnéza nárůstu nebo ztráty hmotnosti > 5 % během 3 měsíců před screeningem.
2. Subjekt má mezi screeningem a základními návštěvami ztrátu hmotnosti > 10 liber.
3. Subjekt má v anamnéze cirhózu a/nebo jaterní dekompenzaci, včetně ascitu, jaterní encefalopatie nebo krvácení z varixů.
4. Subjekt má v anamnéze akutní pankreatitidu do 1 roku od screeningu nebo chronickou pankreatitidu z jakékoli příčiny.
5. Anamnéza jakéhokoli bariatrického chirurgického zákroku, včetně mimo jiné bandáže na břiše, intragastrického balónku, duodenálně-jejunálního návleku nebo bariatrické chirurgie nebo plány bariatrické operace před uzavřením účasti ve studii.
6. Mít obezitu vyvolanou jinými endokrinologickými poruchami (např. Cushingovým syndromem, syndromem polycystických ovarií) nebo diagnostikovanými monogenetickými nebo syndromickými formami obezity (např. nedostatkem melanokortinového 4 receptoru nebo Prader-Williho syndromem).
7. Jakýkoli chirurgický nebo zdravotní stav nebo anamnéza, které podle názoru zkoušejícího po konzultaci s lékařským monitorem mohou potenciálně změnit absorpci, metabolismus nebo vylučování studijní léčby.
8. Anamnéza nebo léčba klinicky významné gastroparézy, zánětlivého onemocnění střev nebo jakékoli operace horního gastrointestinálního traktu s výjimkou cholecystektomie nebo menších žaludečních výkonů, které jsou schváleny lékařským monitorem.
9. Anamnéza (včetně jakékoli rodinné anamnézy) maligní hypertermie.
10. Chronické závažné recidivující kožní vyrážky neznámé příčiny v anamnéze.
11. Anamnéza malignity do 5 let (kromě kožního bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu, karcinomu in situ nebo karcinomu prostaty nízkého stupně).
12. Anamnéza následujících kardiovaskulárních stavů během 3 měsíců před randomizací: akutní infarkt myokardu, cerebrovaskulární příhoda (mrtvice), nestabilní angina pectoris, hospitalizace z důvodu městnavého srdečního selhání (CHF) nebo akutní CHF.
13. Srdeční selhání funkční třídy II, III nebo IV podle NYHA.
14. Subjekt má kardiostimulátor.
15. Aktivní onemocnění ledvin vyžadující léčbu, transplantaci ledviny nebo eGFR <45 ml/min/1,73 m2 na základě kreatininové rovnice spolupráce při epidemiologii chronických onemocnění ledvin (CKD-EPI) (Inker 2021, Delgado 2022).
16. Významné a nestabilní onemocnění plic (chronická obstrukční plicní nemoc [CHOPN], emfyzém, plicní fibróza nebo astma) vyžadující kyslík nebo chronickou denní medikaci. Pamatujte, že mírná, stabilní CHOPN a astma na inhalátorech jsou povoleny.
17. Subjekt má v anamnéze diagnostikovanou obstrukční spánkovou apnoe nebo používá kontinuální pozitivní tlak v dýchacích cestách (CPAP).
18. Subjekt má monogenetický diabetes nebo diabetes 1. typu.
19. Subjekt měl v anamnéze ketoacidózu nebo hyperosmolární stav vyžadující hospitalizaci během 6 měsíců před screeningem.
20. Subjekt měl v anamnéze agranulocytózu.
21. Subjekt má Wilsonovu chorobu.
22. Rodinná (matka/otec/sourozenec) a/nebo osobní anamnéza odchlípení sítnice kdykoli v minulosti.
23. Subjekt měl v anamnéze předchozí vitrektomii kvůli předchozímu stavu sítnice.
24. Subjekt má kontraindikaci k dilataci pro oftalmologické vyšetření.

25. Při screeningovém oftalmologickém vyšetření se prokazují následující skutečnosti:

    1. Patologie periferní sítnice, trhliny sítnice, mřížka nebo nediabetický stav oka, který vyžaduje léčbu nebo intervenci do 3 měsíců od screeningu.
    2. Diabetická retinopatie s makulárními exsudáty nebo makulárním edémem (důkaz mikroaneuryzmat není vyloučením).
    3. Jakékoli aktivní makulární onemocnění, které ovlivňuje zrak, včetně makulárního vrásnění (epiretinální membrány), okluze retinální žíly a makulární degenerace.
    4. Subjekty s významným zhoršením zraku v důsledku zákalu čočky v důsledku šedého zákalu, takže podle názoru konzultujícího oftalmologa bude během trvání studie nutná operace. (Můžou být zahrnuti jedinci s operací šedého zákalu > 3 měsíce před screeningem.)
    5. Subjekt má značné opacity médií, které znemožňují úspěšné zobrazení sítnice.
26. Jakýkoli stav (např. pokračující zneužívání látek, drog nebo alkoholu), který může podle názoru vyšetřovatele narušovat účast nebo bezpečnost vyšetřování.
27. Mírná konzumace alkoholu v anamnéze definovaná jako pití ≥ 2 nápojů denně u mužů nebo ≥ 1 nápoje denně u žen. (Nápoj je definován jako 12 uncí piva, 5 uncí vína, 1,5 unce destilátu.).
28. Subjekty s neléčenou, nekontrolovanou nebo nestabilní hypertenzí (systolický krevní tlak [SBP] >160 a/nebo diastolický krevní tlak [DBP] >100 mmHg při opakovaném hodnocení při screeningu). Pokud je subjekt léčen antihypertenzní medikací, režim musí být stabilní alespoň 1 měsíc před screeningem.
29. Subjekty s neléčenou nebo přetrvávající hypotenzí (SBP <90 mmHg) nebo symptomatickou hypotenzí (která podle názoru výzkumníka vyžaduje aktivní léčbu).
30. Tachykardie (>100 tepů/minutu) při screeningu.
31. QTcF > 450 ms při screeningu u mužů a QTcF > 470 ms při screeningu u žen.

32. Užívání některého z následujících léků:

    1. Následující perorální antidiabetika jsou zakázána během 3 měsíců před screeningem a pokračují v průběhu studie: inzulín, meglitinidy, sulfonylmočoviny, thiazolidindiony, agonisté glukagonu podobného peptidu (GLP-1) a žaludeční inhibiční polypeptid (GIP)/agonisté GLP-1 .
    2. Během 3 měsíců před screeningem (nebo plánovaným použitím během studie) jsou při použití ke snížení hmotnosti zakázány: rostlinný přípravek, volně prodejný (OTC) lék, zásilkový prodej nebo lék na předpis.
    3. Stimulanty na předpis nebo volně prodejné stimulanty včetně: dextroamfetaminu/dexedrinu, kombinovaného přípravku dextroamfetamin/amfetamin/Adderall nebo methylfenidátu (Ritalin®, Concerta®).
    4. Nedávné (do 3 měsíců od screeningu) nebo současné užívání kyseliny obetichové/Ocaliva, systémových kortikosteroidů, metotrexátu, tamoxifenu, amiodaronu nebo dlouhodobé užívání tetracyklinů.
    5. Warfarin, heparin, inhibitory faktoru Xa (např. dabigatran, betrixaban, edoxaban, apixaban a rivaroxaban).
    6. Vitamin E: užívání ursodiolu nebo vysokých dávek vitaminu E (>400 IU/den) po dobu alespoň 1 měsíce během předchozích 6 měsíců nebo zahájení vysokých dávek vitaminu E během předchozích 3 měsíců screeningu.
    7. Léky s vysokým rizikem idiosynkratické neutropenie vyvolané léky (IDIN) nebo agranulocytózy (Andres 2018, Curtis 2017): léky proti štítné žláze (propylthiouracil a methimazol), tiklopidin, klozapin, fenothiaziny, sulfasalazin, vankomycin, amoxacintrinaxcillin, piperacifloxicilin, -tazobaktam a trimethoprim-sulfamethoxazol (Bactrim® nebo Septra®).
    8. Souběžně podávané léky, které prodlužují QT/QTc interval a je známo, že jsou spojeny se zvýšeným rizikem Torsade des pointes, jak je uvedeno v kategorii „Známé riziko“ na webu https://crediblemeds.org/.

33. Máte akutní nebo chronickou hepatitidu, známky a příznaky jakéhokoli jiného onemocnění jater, než je nealkoholické ztučnění jater (NAFLD)/NASH, nebo některý z následujících, jak určí centrální laboratoř během screeningu:

    1. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≥1,3, popř
    2. ALT >5,0× ULN pro referenční rozsah, nebo
    3. AST >5,0× ULN pro referenční rozsah, popř
    4. Alkalická fosfatáza (ALP) >2,0× ULN pro referenční rozmezí, popř
    5. Celkový bilirubin >1,2× ULN pro referenční rozmezí (kromě případů známého Gilbertova syndromu).

34. Laboratorní hodnoty při screeningu:

    1. Hemoglobin <9,5 g/dl, popř
    2. ANC ≤1500/μL, popř
    3. Výrazná hypertriglyceridémie (>1000 mg/dl), popř
    4. Měď <LLN pro referenční rozsah, popř
    5. Ceruloplasmin <LLN pro referenční rozmezí, popř
    6. Sérologický průkaz hepatitidy B na základě povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAG), popř
    7. Sérologický průkaz protilátek proti hepatitidě C (HCV Ab) a HCV RNA, popř
    8. Sérologický důkaz viru lidské imunodeficience (HIV).

35. Nesnášenlivost MRI nebo stavy kontraindikované pro MRI postupy, včetně, ale bez omezení na:

    1. Mít chirurgické svorky/kovové implantáty/šrapnely -nebo-
    2. Klaustrofobie, mají v anamnéze klaustrofobii nebo nesnášenlivost uzavřených nebo malých prostor.
36. Účast v jiném klinickém hodnocení v době screeningu nebo vystavení jakékoli zkoumané látce, včetně topických látek, během 30 dnů nebo 5 poločasů před 1. dnem, podle toho, co je delší.
37. U subjektů s nedávnou aktivní virovou, bakteriální nebo parazitární infekcí musí přerušit jakoukoli léčbu infekce alespoň 5 dní před screeningem. Pacienti, kteří mají pozitivní test na COVID-19 během období screeningu, musí mít před randomizací negativní rychlý test na antigen.