Ph 2-studie av säkerheten och effekten av tre HU6-dosnivåer och placebo hos överviktiga patienter med typ 2-diabetes med risk för alkoholfri Steatohepatit

Inklusionskriterier:

1. Kunna förstå procedurerna och kraven för studien och ge skriftligt informerat samtycke och tillstånd för skyddad hälsoinformation.
2. Vill och kan följa kraven i studieprotokollet.

3. Man eller kvinna ≥18 år vid tidpunkten för informerat samtycke.

   1. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste vara icke-ammande, inte gravida, vilket bekräftats av ett negativt uringraviditetstest vid Screening och Baseline, och använda, och samtycka till att fortsätta använda, en effektiv preventivmetod i minst 4 veckor eller dubbelbarriärmetod för 2 veckor före första studieläkemedlets administrering till 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.
   2. Kvinnliga försökspersoner som inte är fertila måste vara kirurgiskt sterila (t.ex. hysterektomi, bilateral tubal ligering, ooforektomi) eller postmenopausala (ingen mens på >1 år med follikelstimulerande hormon [FSH] >40 U/L vid screening).
   3. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder får inte donera ägg under studien och under minst 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.
   4. Manliga försökspersoner som inte har genomgått en vasektomi och/eller försökspersoner som har genomgått en vasektomi men inte har haft 2 negativa tester för spermier efter operationen måste gå med på att använda en acceptabel preventivmetod från tidpunkten för första dosen av studieläkemedlet till 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet och att inte donera spermier under studien och i minst 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.
4. Body mass index (BMI) ≥30,0 kg/m2.
5. Försökspersonen har en screening Fibroscan®, CAP-poäng >306 decibel per meter (dB/m), och interkvartilområdet (IQR) för CAP <30 dB/m.
6. Alla försökspersoner med ett BMI och en kroppsvikt av en storleksordning som tillåter screening med magnetisk resonansavbildning Proton Density Fat Fraction (MRI-PDFF) måste ha ≥8 % leverfett bestämt genom screening MRI-PDFF.

7. Ämnet har T2D som uppfyller alla följande kriterier:

   1. T2D-diagnos (baserad på American Diabetes Associate [ADA 2022a] Definition) ≥6 månader före screening,
   2. Screening av HbA1c mellan 6,5 % och 10,5 %, inklusive, och
   3. Personen behandlas med diet och enbart motion - eller - patienten får stabil metformin, dipeptidylpeptidas-4 (DPP-4)-hämmare och/eller natrium-glukostransportör 2 (SGLT2)-hämmare (stabil dos definieras som ingen förändring eller < 50 % förändring i dos inom 3-månadersperioden före screening).
8. Har en historia av minst en självrapporterad misslyckad dietförsök för att gå ner i kroppsvikt.
9. Kliniskt euthyroid bedömd av en sköldkörtelprofil som använder TSH- och T4-test vid screening som bedömts av utredaren baserat på patientens medicinska historia. Patienter med en stabil historia av sköldkörtelsjukdom och som har varit på stabila doser av sköldkörtelläkemedel i minst 4 månader kan inskrivas. (Vägledning till utredaren: Generellt sett skulle TSH-värden större än 1,5× övre normalgräns (ULN) eller mindre än 1,5× nedre normalgräns (LLN) vara uteslutande, men det behöver tolkas i samband med T4. Hos patienter med TSH-värden inom dessa intervall bör det inte finnas några bevis för kliniskt signifikanta, otillräckligt behandlade hyper- eller hypotyreos som skulle kunna bidra till symtom på dyspné, träningsintolerans eller viktförändringar enligt platsutredarens åsikt.).
10. Patienter med diagnosen glaukom måste vara kontrollerade och stabila (inga förändringar i behandlingsregimen inom 3 månader före screening).

11. Inkludering enligt utredarens bedömning av allmänt medicinskt tillstånd och som dokumenterats genom medicinsk historia, fysisk undersökning, bedömningar av vitala tecken, 12-avlednings-EKG, kliniska laboratoriebedömningar och allmänna observationer.

    1. Vid screening är vissa laboratorieavvikelser tillåtna om avvikelsen står i proportion till patientens underliggande fetma eller associerade metabola dysfunktion (till exempel dyslipidemi och hyperglykemi), såvida inte avvikelserna tyder på ett underliggande tillstånd som kan påverka patientens säkerhet eller störa utvärderingen av HU6 eller tolkning av studieresultaten.
    2. Obs: Patienter med förhöjt okonjugerat bilirubin på grund av presumtivt Gilberts syndrom är tillåtna.

Exklusions kriterier:

Försökspersoner kommer att uteslutas från studien om något av följande kriterier uppfylls:

1. Ämnesrapporterad historia av viktökning eller viktminskning >5 % under 3 månader före screening.
2. Försökspersonen har en viktminskning på >10 pund mellan deras screening och baselinebesöken.
3. Patienten har en historia av cirros och/eller leverdekompensation, inklusive ascites, hepatisk encefalopati eller variceal blödning.
4. Patienten har en historia av akut pankreatit inom 1 år efter screening eller kronisk pankreatit oavsett orsak.
5. Historik om någon bariatrisk operation, inklusive men inte begränsat till knäband, intragastrisk ballong, duodenal-jejunal sleeve eller bariatrisk operation eller planer på bariatrisk operation innan studiedeltagandet avslutas.
6. Har fetma inducerad av andra endokrinologiska störningar (t.ex. Cushings syndrom, polycystiskt ovariesyndrom) eller diagnostiserade monogenetiska eller syndromiska former av fetma (t.ex. Melanocortin 4-receptorbrist eller Prader-Willis syndrom).
7. Varje kirurgiskt eller medicinskt tillstånd eller historia som, enligt utredarens åsikt i samråd med den medicinska monitorn, potentiellt kan förändra absorptionen, metabolismen eller utsöndringen av studiebehandlingen.
8. Historik av eller behandling för kliniskt signifikant gastropares, inflammatorisk tarmsjukdom eller någon operation i den övre mag-tarmkanalen med undantag för kolecystektomi eller mindre gastriska ingrepp som är godkända av den medicinska monitorn.
9. Historik (inklusive eventuell familjehistoria) av malign hypertermi.
10. Historik med kroniska allvarliga återkommande hudutslag av okänd orsak.
11. Historik av malignitet inom 5 år (förutom kutant basal- eller skivepitelcancer, carcinoma-in-situ eller låggradig prostatacancer).
12. Historik med följande kardiovaskulära tillstånd inom 3 månader före randomisering: akut hjärtinfarkt, cerebrovaskulär olycka (stroke), instabil angina, sjukhusvistelse på grund av kongestiv hjärtsvikt (CHF) eller akut CHF.
13. NYHA funktionell klass II, III eller IV hjärtsvikt.
14. Försökspersonen har en pacemaker.
15. Aktiv njursjukdom som kräver terapi, njurtransplantation eller eGFR <45 ml/min/1,73 m2 baserad på Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) kreatininekvation (Inker 2021, Delgado 2022).
16. Betydande och instabil lungsjukdom (kronisk obstruktiv lungsjukdom [KOL], emfysem, lungfibros eller astma) som kräver syre eller kronisk daglig medicinering. Observera att mild, stabil KOL och astma på inhalatorer är tillåtna.
17. Personen har en diagnostiserad historia av obstruktiv sömnapné eller använder kontinuerligt positivt luftvägstryck (CPAP).
18. Personen har monogenetisk diabetes eller typ 1-diabetes.
19. Personen har en historia av ketoacidos eller hyperosmolärt tillstånd som kräver sjukhusvård under de 6 månaderna före screening.
20. Personen har någon historia av agranulocytos.
21. Personen har Wilsons sjukdom.
22. Familjär (mamma/pappa/syskon) och/eller personlig historia av näthinneavlossning någon gång i det förflutna.
23. Patienten har tidigare gjort vitrektomi på grund av tidigare retinalt tillstånd.
24. Försökspersonen har en kontraindikation mot dilatation för oftalmologisk undersökning.

25. Bevis på följande vid screening oftalmologisk undersökning:

    1. Perifer retinal patologi, retinala tårar, galler eller icke-diabetiskt okulärt tillstånd som kräver behandling eller intervention inom 3 månader efter screening.
    2. Diabetisk retinopati med makulaexsudat eller makulaödem (bevis på mikroaneurysm är inte ett undantag).
    3. Alla aktiva makulära sjukdomar som påverkar synen, inklusive makulära rynkor (epiretinal membran), retinal venocklusion och makuladegeneration.
    4. Försökspersoner med betydande synnedsättning på grund av linsens opacitet från grå starr så att operation kommer att krävas under studiens varaktighet enligt den konsulterande ögonläkaren. (Ämnen med kataraktoperation >3 månader före screening kan inkluderas.)
    5. Ämnet har betydande mediaopaciteter som förhindrar framgångsrik näthinneavbildning.
26. Alla tillstånd (t.ex. pågående substans-, drog- eller alkoholmissbruk) som kan störa deltagandet eller säkerheten i utredningar, enligt utredarens åsikt.
27. En historia av måttlig alkoholkonsumtion definierad som att dricka ≥ 2 drinkar per dag för män eller ≥ 1 drink per dag för kvinnor. (En drink definieras som 12 uns öl, 5 uns vin, 1,5 uns destillerad sprit.).
28. Patienter med obehandlad, okontrollerad eller instabil hypertoni (systoliskt blodtryck [SBP] >160 och/eller diastoliskt blodtryck [DBP] >100 mmHg vid upprepad utvärdering vid screening). Om patienten behandlas med blodtryckssänkande medicin, måste kuren vara stabil minst 1 månad före screening.
29. Patienter med obehandlad eller ihållande hypotoni (SBP <90 mmHg) eller symptomatisk hypotoni (som, enligt utredarens åsikt, kräver aktiv behandling).
30. Takykardi (>100 slag/minut) vid screening.
31. QTcF > 450 msek vid screening för män och QTcF > 470 msek vid screening för honor.

32. Användning av något av följande läkemedel:

    1. Följande orala antidiabetiska läkemedel är förbjudna inom 3 månader före screening och fortsätter under hela studien: insulin, meglitinider, sulfonylureor, tiazolidindioner, glukagonliknande peptid (GLP-1) agonister och gastriskt hämmande polypeptid (GIP)/GLP-1 agonister .
    2. Följande är förbjudna inom 3 månader före screening (eller planerad användning under studien) när de används för viktminskning: örtpreparat, receptfritt (OTC) läkemedel, postorder eller receptbelagt läkemedel.
    3. Receptbelagda eller OTC-stimulerande medel inklusive: dextroamfetamin/Dexedrine, dextroamfetamin/amfetamin kombinationsprodukt/Adderall eller metylfenidat (Ritalin®, Concerta®).
    4. Nylig (inom 3 månader efter screening) eller aktuell användning av obetikolsyra/Ocaliva, systemiska kortikosteroider, metotrexat, tamoxifen, amiodaron eller långvarig användning av tetracykliner.
    5. Warfarin, heparin, faktor Xa-hämmare (t.ex. dabigatran, betrixaban, edoxaban, apixaban och rivaroxaban).
    6. Vitamin E: användning av ursodiol eller högdos vitamin E (>400 IE/dag) i minst 1 månad under de senaste 6 månaderna eller påbörjad högdos E-vitamin under de föregående 3 månaderna av screening.
    7. Läkemedel med hög risk för idiosynkratisk läkemedelsinducerad neutropeni (IDIN) eller agranulocytos (Andres 2018, Curtis 2017): antityreoidealäkemedel (propyltiouracil och methimazol), tiklopidin, klozapin, fenotiaziner, sulfasalazin, vankomoxicillin, ciftamoxicillin, ciftamoxicillin, ciftamaxcillin, ciftamaxriaxol, ceft racillin -tazobactam och trimetoprim-sulfametoxazol (Bactrim® eller Septra®).
    8. Samtidig medicinering som förlänger QT/QTc-intervallet och som är kända för att vara förknippade med ökad risk för Torsade des pointes som identifierats i https://crediblemeds.org/-webbplatsens listkategori för "Kända risker".

33. Har akut eller kronisk hepatit, tecken och symtom på någon annan leversjukdom förutom alkoholfri fettleversjukdom (NAFLD)/NASH, eller något av följande, som fastställts av det centrala laboratoriet under screening:

    1. International normalized ratio (INR) ≥1,3, eller
    2. ALT >5,0× ULN för referensintervallet, eller
    3. AST >5,0× ULN för referensintervallet, eller
    4. Alkaliskt fosfatas (ALP) >2,0× ULN för referensintervallet, eller
    5. Totalt bilirubin >1,2× ULN för referensintervallet (förutom fall av känt Gilberts syndrom).

34. Laboratorievärden vid screening:

    1. Hemoglobin <9,5 g/dL, eller
    2. ANC ≤1500/μL, eller
    3. Markerad hypertriglyceridemi (>1000 mg/dL), eller
    4. Koppar <LLN för referensintervallet, eller
    5. Ceruloplasmin <LLN för referensintervallet, eller
    6. Serologiska bevis för hepatit B baserat på hepatit B ytantigen (HBsAG), eller
    7. Serologiska bevis för hepatit C-antikropp (HCV Ab) och HCV-RNA, eller
    8. Serologiska bevis på humant immunbristvirus (HIV).

35. Intolerans mot MRT eller med tillstånd som är kontraindicerade för MRT-procedurer inklusive men inte begränsat till:

    1. Att ha kirurgiska klämmor/metalliska implantat/splitter -eller-
    2. Klaustrofobi, har en historia av klaustrofobi, eller intolerans mot stängda eller små utrymmen.
36. Deltagande i en annan klinisk prövning vid tidpunkten för screening eller exponering för något prövningsmedel, inklusive topikala medel, inom 30 dagar eller 5 halveringstider före dag 1, beroende på vilket som är längst.
37. För försökspersoner med en nyligen aktiv viral, bakteriell eller parasitisk infektion måste de ha avbrutit all behandling för sin infektion minst 5 dagar före screening. Patienter som testar positivt för covid-19 under screeningsperioden måste ha ett negativt snabbt antigentest innan randomisering.