Ph 2 Badanie bezpieczeństwa i skuteczności trzech poziomów dawek HU6 i placebo u osób otyłych z cukrzycą typu 2 zagrożonych niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniem wątroby

Kryteria przyjęcia:

1. Potrafi zrozumieć procedury i wymagania badania oraz udzielić pisemnej świadomej zgody i upoważnienia do ujawnienia chronionych informacji zdrowotnych.
2. Chęć i zdolność do przestrzegania wymagań protokołu badania.

3. Mężczyzna lub kobieta w wieku ≥18 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody.

   1. Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą być w okresie laktacji, nie mogą być w ciąży, co zostało potwierdzone ujemnym wynikiem testu ciążowego z moczu podczas badania przesiewowego i na początku badania oraz muszą stosować i wyrazić zgodę na dalsze stosowanie skutecznej metody antykoncepcji przez co najmniej 4 tygodnie lub metodę podwójnej bariery przez co najmniej 4 tygodnie. 2 tygodnie przed podaniem pierwszego badanego leku do 30 dni po ostatniej dawce badanego leku.
   2. Kobiety w wieku rozrodczym muszą być chirurgicznie bezpłodne (np. po histerektomii, obustronnym podwiązaniu jajowodów, wycięciu jajowodów) lub po menopauzie (brak miesiączki przez ponad 1 rok z hormonem folikulotropowym [FSH] >40 j./l podczas badania przesiewowego).
   3. Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą być dawcami komórek jajowych podczas badania i przez co najmniej 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
   4. Mężczyźni, którzy nie przeszli wazektomii i/lub pacjenci, którzy przeszli wazektomię, ale nie mieli 2 pooperacyjnych negatywnych testów na obecność plemników, muszą wyrazić zgodę na stosowanie akceptowalnej metody antykoncepcji od czasu przyjęcia pierwszej dawki badanego leku do 90 dni po ostatniej dawki badanego leku i nie oddawania nasienia w trakcie badania i przez co najmniej 90 dni po ostatniej dawce badanego leku.
4. Wskaźnik masy ciała (BMI) ≥30,0 kg/m2.
5. Tester ma badanie przesiewowe Fibroscan®, wynik CAP >306 decybeli na metr (dB/m) i rozstęp międzykwartylowy (IQR) CAP <30 dB/m.
6. Każdy osobnik, którego BMI i masa ciała pozwalają na badanie przesiewowe metodą obrazowania metodą rezonansu magnetycznego frakcji protonowej gęstości tłuszczu (MRI-PDFF) musi mieć ≥ 8% tłuszczu w wątrobie, co określono na podstawie badania przesiewowego MRI-PDFF.

7. Podmiot ma T2D spełniające wszystkie poniższe kryteria:

   1. Rozpoznanie T2D (na podstawie definicji American Diabetes Associate [ADA 2022a]) ≥6 miesięcy przed badaniem przesiewowym,
   2. Badanie przesiewowe HbA1c między 6,5% a 10,5% włącznie, oraz
   3. Pacjent jest leczony samą dietą i ćwiczeniami - lub - otrzymuje stabilną metforminę, inhibitory dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4) i/lub inhibitory transportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2) (stabilna dawka jest zdefiniowana jako brak zmian lub < 50% zmiana dawki w okresie 3 miesięcy poprzedzających badanie przesiewowe).
8. Ma historię co najmniej jednego nieudanego wysiłku dietetycznego, aby schudnąć.
9. Kliniczna eutyreoza oceniana na podstawie profilu tarczycy z wykorzystaniem badań TSH i T4 podczas badań przesiewowych, oceniana przez badacza na podstawie wywiadu medycznego pacjenta. Pacjenci ze stabilną historią chorób tarczycy, którzy przyjmowali stałe dawki leków tarczycowych przez co najmniej 4 miesiące, mogą zostać włączeni. (Wskazówka dla badacza: Ogólnie rzecz biorąc, wartości TSH większe niż 1,5 × górna granica normy (GGN) lub mniejsze niż 1,5 × dolna granica normy (DGN) wykluczają, ale wymagają interpretacji w kontekście T4. U osób z wartościami TSH mieszczącymi się w tych zakresach nie powinno być dowodów na klinicznie istotną, niedostatecznie leczoną nadczynność lub niedoczynność tarczycy, która w opinii badacza ośrodka mogłaby przyczyniać się do objawów duszności, nietolerancji wysiłku lub zmian masy ciała).
10. Pacjenci z rozpoznaniem jaskry muszą być kontrolowani i stabilni (brak zmian w schemacie leczenia w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym).

11. Włączenie zgodnie z oceną ogólnego stanu zdrowia badacza i udokumentowaną historią medyczną, badaniem fizykalnym, oceną parametrów życiowych, 12-odprowadzeniowym EKG, kliniczną oceną laboratoryjną i ogólnymi obserwacjami.

    1. Podczas badań przesiewowych dopuszczalne są pewne nieprawidłowości laboratoryjne, jeśli nieprawidłowość jest współmierna do podstawowej otyłości pacjenta lub związanej z nim dysfunkcji metabolicznej (na przykład dyslipidemii i hiperglikemii), chyba że nieprawidłowości sugerują podstawowy stan, który może mieć wpływ na bezpieczeństwo pacjenta lub zakłócać ocenę HU6 lub interpretacji wyników badań.
    2. Uwaga: Pacjenci z podwyższonym stężeniem bilirubiny niezwiązanej z powodu przypuszczalnego zespołu Gilberta są dopuszczeni.

Kryteria wyłączenia:

Uczestnicy zostaną wykluczeni z badania, jeśli spełnione zostaną którekolwiek z poniższych kryteriów:

1. Zgłoszona przez pacjenta historia przyrostu lub utraty masy ciała > 5% w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
2. Pacjent stracił na wadze >10 funtów między wizytami przesiewowymi a wizytami wyjściowymi.
3. Pacjent ma historię marskości i/lub dekompensacji wątroby, w tym wodobrzusza, encefalopatii wątrobowej lub krwawienia z żylaków.
4. Pacjent ma historię ostrego zapalenia trzustki w ciągu 1 roku od badania przesiewowego lub przewlekłego zapalenia trzustki z jakiejkolwiek przyczyny.
5. Historia jakiejkolwiek interwencji chirurgii bariatrycznej, w tym między innymi zakładanie opatrunków biodrowych, balonowanie żołądkowe, rękaw dwunastniczo-jelitowy lub operacja bariatryczna lub plany operacji bariatrycznej przed zakończeniem udziału w badaniu.
6. Mają otyłość wywołaną innymi zaburzeniami endokrynologicznymi (np. zespołem Cushinga, zespołem policystycznych jajników) lub zdiagnozowaną monogenetyczną lub syndromiczną postacią otyłości (np. niedoborem receptora melanokortyny 4 lub zespołem Pradera-Williego).
7. Dowolny stan lub historia chirurgiczna lub medyczna, które w opinii badacza w porozumieniu z monitorem medycznym mogą potencjalnie zmienić wchłanianie, metabolizm lub wydalanie badanego leku.
8. Historia lub leczenie klinicznie znaczącej gastroparezy, nieswoistego zapalenia jelit lub jakiejkolwiek operacji górnego odcinka przewodu pokarmowego z wyjątkiem cholecystektomii lub drobnych zabiegów żołądkowych, które zostały zatwierdzone przez monitora medycznego.
9. Historia (w tym wywiad rodzinny) hipertermii złośliwej.
10. Historia przewlekłych poważnych nawracających wysypek skórnych o nieznanej przyczynie.
11. Historia nowotworu złośliwego w ciągu 5 lat (z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, raka in situ lub raka prostaty o niskim stopniu złośliwości).
12. Historia następujących chorób sercowo-naczyniowych w ciągu 3 miesięcy przed randomizacją: ostry zawał mięśnia sercowego, incydent naczyniowo-mózgowy (udar), niestabilna dusznica bolesna, hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca (CHF) lub ostra CHF.
13. Niewydolność serca klasy czynnościowej II, III lub IV wg NYHA.
14. Podmiot ma rozrusznik serca.
15. Czynna choroba nerek wymagająca leczenia, przeszczepu nerki lub eGFR <45 ml/min/1,73 m2 na podstawie równania kreatyniny opracowanego przez organizację Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) (Inker 2021, Delgado 2022).
16. Poważna i niestabilna choroba płuc (przewlekła obturacyjna choroba płuc [POChP], rozedma płuc, zwłóknienie płuc lub astma) wymagająca podawania tlenu lub przewlekłego codziennego przyjmowania leków. Należy pamiętać, że łagodna, stabilna POChP i astma na inhalatorach są dozwolone.
17. Pacjent ma zdiagnozowaną historię obturacyjnego bezdechu sennego lub stosuje ciągłe dodatnie ciśnienie w drogach oddechowych (CPAP).
18. Pacjent ma cukrzycę monogenetyczną lub cukrzycę typu 1.
19. Pacjent ma historię kwasicy ketonowej lub stanu hiperosmolarnego wymagającego hospitalizacji w ciągu 6 miesięcy poprzedzających badanie przesiewowe.
20. Podmiot ma jakąkolwiek historię agranulocytozy.
21. Tester ma chorobę Wilsona.
22. Rodzinna (matka/ojciec/rodzeństwo) i/lub osobista historia odwarstwienia siatkówki w dowolnym momencie w przeszłości.
23. Pacjent ma historię wcześniejszej witrektomii z powodu wcześniejszego stanu siatkówki.
24. Tester ma przeciwwskazania do rozszerzenia do badania okulistycznego.

25. Dowody na następujące przesiewowe badanie okulistyczne:

    1. Obwodowa patologia siatkówki, łzy siatkówki, siatka lub stan oka bez cukrzycy, który wymaga leczenia lub interwencji w ciągu 3 miesięcy od badania przesiewowego.
    2. Retinopatia cukrzycowa z wysiękiem lub obrzękiem plamki żółtej (mikrotętniaki nie są wykluczone).
    3. Każda aktywna choroba plamki, która wpływa na widzenie, w tym zmarszczka plamki (błona nasiatkówkowa), niedrożność żyły siatkówki i zwyrodnienie plamki żółtej.
    4. Pacjenci ze znacznym upośledzeniem wzroku spowodowanym zmętnieniem soczewki spowodowanym zaćmą, tak że operacja będzie konieczna w czasie trwania badania w opinii konsultującego okulisty. (Osoby, które przeszły operację usunięcia zaćmy > 3 miesiące przed badaniem przesiewowym, mogą zostać uwzględnione).
    5. Podmiot ma znaczne zmętnienia mediów, które uniemożliwiają udane obrazowanie siatkówki.
26. Każdy stan (np. trwające nadużywanie substancji, narkotyków lub alkoholu), który zdaniem badacza może zakłócać udział lub bezpieczeństwo badania.
27. Umiarkowane spożycie alkoholu w wywiadzie zdefiniowane jako picie ≥ 2 drinków dziennie dla mężczyzn lub ≥ 1 drink dziennie dla kobiet. (Napój definiuje się jako 12 uncji piwa, 5 uncji wina, 1,5 uncji spirytusu destylowanego).
28. Osoby z nieleczonym, niekontrolowanym lub niestabilnym nadciśnieniem tętniczym (skurczowe ciśnienie krwi [SBP] >160 i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi [DBP] >100 mmHg po powtórnej ocenie podczas badania przesiewowego). Jeśli osobnik jest leczony lekami przeciwnadciśnieniowymi, schemat musi być stabilny przez co najmniej 1 miesiąc przed badaniem przesiewowym.
29. Osoby z nieleczoną lub utrzymującą się hipotensją (SBP <90 mmHg) lub objawową hipotonią (która zdaniem Badacza wymaga aktywnego leczenia).
30. Tachykardia (>100 uderzeń na minutę) podczas badania przesiewowego.
31. QTcF > 450 ms podczas badań przesiewowych u mężczyzn i QTcF > 470 ms podczas badań przesiewowych u kobiet.

32. Stosowanie któregokolwiek z następujących leków:

    1. Następujące doustne leki przeciwcukrzycowe są zabronione w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym i kontynuacją w trakcie badania: insulina, meglitynidy, pochodne sulfonylomocznika, tiazolidynodiony, agoniści peptydu glukagonopodobnego (GLP-1) i agoniści polipeptydu hamującego żołądek (GIP)/GLP-1 .
    2. Następujące produkty są zabronione w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym (lub planowanym użyciem podczas badania), gdy są stosowane w celu utraty wagi: preparaty ziołowe, leki dostępne bez recepty, sprzedaż wysyłkowa lub leki na receptę.
    3. Stymulanty na receptę lub bez recepty, w tym: dekstroamfetamina/Dexedrine, produkt złożony z dekstroamfetaminy/amfetaminy/Adderall lub metylofenidat (Ritalin®, Concerta®).
    4. Niedawne (w ciągu 3 miesięcy od badania przesiewowego) lub obecne stosowanie kwasu obetycholowego/Ocaliva, ogólnoustrojowych kortykosteroidów, metotreksatu, tamoksyfenu, amiodaronu lub długotrwałe stosowanie tetracyklin.
    5. Warfaryna, heparyna, inhibitory czynnika Xa (np. dabigatran, betrixaban, edoksaban, apiksaban i rywaroksaban).
    6. Witamina E: stosowanie ursodiolu lub dużej dawki witaminy E (>400 IU/dzień) przez co najmniej 1 miesiąc w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub rozpoczęcie dużej dawki witaminy E w ciągu ostatnich 3 miesięcy badania przesiewowego.
    7. Leki o wysokim ryzyku idiosynkratycznej polekowej neutropenii (IDIN) lub agranulocytozy (Andres 2018, Curtis 2017): leki przeciwtarczycowe (propylotiouracyl i metimazol), tiklopidyna, klozapina, fenotiazyny, sulfasalazyna, wankomycyna, amoksycylina, ceftriakson, ciprofloksacyna, kotrimaksazol, piperacyl w -tazobaktam i trimetoprim-sulfametoksazol (Bactrim® lub Septra®).
    8. Jednoczesne leki wydłużające odstęp QT/QTc, o których wiadomo, że są związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia Torsade des pointes, zgodnie z listą kategorii „Znane ryzyko” na stronie internetowej https://crediblemeds.org/.

33. Mają ostre lub przewlekłe zapalenie wątroby, objawy przedmiotowe i podmiotowe jakiejkolwiek innej choroby wątroby innej niż niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD)/NASH lub którekolwiek z poniższych, zgodnie z ustaleniami laboratorium centralnego podczas badania przesiewowego:

    1. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≥1,3 lub
    2. ALT >5,0 × GGN dla zakresu referencyjnego lub
    3. AST >5,0 × GGN dla zakresu referencyjnego lub
    4. Fosfataza alkaliczna (ALP) >2,0 × GGN dla zakresu referencyjnego lub
    5. Bilirubina całkowita >1,2 × GGN dla zakresu referencyjnego (z wyjątkiem przypadków znanego zespołu Gilberta).

34. Wartości laboratoryjne podczas badań przesiewowych:

    1. Hemoglobina <9,5 g/dl lub
    2. ANC ≤1500/μl lub
    3. Znaczna hipertriglicerydemia (>1000 mg/dl) lub
    4. Miedź <DGN dla zakresu referencyjnego, lub
    5. Ceruloplazmina < DGN dla zakresu referencyjnego lub
    6. Serologiczne dowody zapalenia wątroby typu B na podstawie antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAG) lub
    7. Serologiczne dowody na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV Ab) i HCV RNA lub
    8. Serologiczne dowody na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).

35. Nietolerancja MRI lub warunki przeciwwskazane do procedur MRI, w tym między innymi:

    1. Posiadanie klipsów chirurgicznych/metalowych implantów/odłamków -lub-
    2. Klaustrofobia, mają historię klaustrofobii lub nietolerancję zamkniętych lub małych przestrzeni.
36. Uczestnictwo w innym badaniu klinicznym w czasie badania przesiewowego lub narażenie na jakikolwiek badany środek, w tym środki miejscowe, w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania przed 1. dniem, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy.
37. Osoby z niedawną czynną infekcją wirusową, bakteryjną lub pasożytniczą muszą przerwać jakiekolwiek leczenie infekcji co najmniej 5 dni przed badaniem przesiewowym. Pacjenci, u których wynik testu na obecność COVID-19 w okresie przesiewowym był dodatni, muszą mieć ujemny wynik szybkiego testu antygenowego przed randomizacją.