Ph 2 Étude de l'innocuité et de l'efficacité de trois niveaux de dose de HU6 et d'un placebo chez des sujets obèses atteints de diabète de type 2 à risque de stéatohépatite non alcoolique

Critère d'intégration:

1. Capable de comprendre les procédures et les exigences de l'étude et de fournir un consentement éclairé écrit et une autorisation pour la divulgation d'informations de santé protégées.
2. Volonté et capable de se conformer aux exigences du protocole d'étude.

3. Homme ou femme ≥ 18 ans au moment du consentement éclairé.

   1. Les sujets féminins en âge de procréer doivent être non allaitants, non enceintes comme confirmé par un test de grossesse urinaire négatif lors du dépistage et de la ligne de base, et utiliser et accepter de continuer à utiliser une méthode de contraception efficace pendant au moins 4 semaines ou une méthode à double barrière pour 2 semaines avant la première administration du médicament à l'étude jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
   2. Les sujets féminins en âge de procréer doivent être chirurgicalement stériles (par exemple, hystérectomie, ligature bilatérale des trompes, ovariectomie) ou post-ménopausées (pas de règles pendant> 1 an avec hormone folliculo-stimulante [FSH]> 40 U / L lors du dépistage).
   3. Les femmes en âge de procréer ne doivent pas donner d'ovules pendant l'étude et pendant au moins 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
   4. Les sujets masculins qui n'ont pas subi de vasectomie et/ou les sujets qui ont subi une vasectomie mais qui n'ont pas eu 2 tests de sperme négatifs après la chirurgie doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception acceptable à partir du moment de la première dose du médicament à l'étude jusqu'à 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, et de ne pas donner de sperme pendant l'étude et pendant au moins 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
4. Indice de masse corporelle (IMC) ≥30,0 kg/m2.
5. Le sujet a un dépistage Fibroscan®, un score CAP> 306 décibels par mètre (dB / m) et la plage interquartile (IQR) du CAP <30 dB / m.
6. Tout sujet ayant un IMC et un poids corporel d'une ampleur permettant le dépistage par imagerie par résonance magnétique Proton Density Fat Fraction (MRI-PDFF) doit avoir ≥ 8 % de graisse hépatique déterminée par dépistage MRI-PDFF.

7. Le sujet a un DT2 répondant à tous les critères suivants :

   1. Diagnostic de DT2 (basé sur la définition de l'American Diabetes Associate [ADA 2022a]) ≥ 6 mois avant le dépistage,
   2. Dépistage HbA1c entre 6,5% et 10,5% inclus et
   3. Le sujet est traité avec un régime et de l'exercice seuls - ou - le sujet reçoit de la metformine stable, des inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) et/ou des inhibiteurs du transporteur sodium-glucose 2 (SGLT2) (la dose stable est définie comme aucun changement ou < changement de dose de 50 % au cours de la période de 3 mois précédant le dépistage).
8. A des antécédents d'au moins un effort diététique infructueux autodéclaré pour perdre du poids corporel.
9. Cliniquement euthyroïdien tel qu'évalué par un profil thyroïdien utilisant les tests TSH et T4 lors du dépistage, tel qu'évalué par l'investigateur sur la base des antécédents médicaux du sujet. Les sujets ayant des antécédents stables de maladie thyroïdienne et qui ont pris des doses stables de médicaments thyroïdiens pendant au moins 4 mois peuvent être inscrits. (Conseils à l'investigateur : généralement, les valeurs de TSH supérieures à 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) ou inférieures à 1,5 × la limite inférieure de la normale (LLN) seraient exclusives, mais elles doivent être interprétées dans le contexte de la T4. Chez les sujets dont les valeurs de TSH se situent dans ces plages, il ne devrait y avoir aucune preuve d'hyperthyroïdie ou d'hypothyroïdie cliniquement significative et insuffisamment traitée qui pourrait contribuer aux symptômes de dyspnée, d'intolérance à l'exercice ou de changements de poids de l'avis de l'investigateur du site.).
10. Les sujets avec un diagnostic de glaucome doivent être contrôlés et stables (aucun changement dans le schéma thérapeutique dans les 3 mois précédant le dépistage).

11. Inclusion selon l'évaluation de l'état de santé général par l'investigateur et documentée par les antécédents médicaux, l'examen physique, les évaluations des signes vitaux, l'ECG à 12 dérivations, les évaluations de laboratoire clinique et les observations générales.

    1. Lors du dépistage, certaines anomalies de laboratoire sont autorisées si l'anomalie est proportionnelle à l'obésité sous-jacente du sujet ou à un dysfonctionnement métabolique associé (par exemple, dyslipidémie et hyperglycémie), à ​​moins que les anomalies suggèrent une condition sous-jacente qui peut avoir un impact sur la sécurité du sujet ou interférer avec l'évaluation de HU6 ou l'interprétation des résultats de l'étude.
    2. Remarque : Les sujets présentant une élévation de la bilirubine non conjuguée en raison d'un syndrome de Gilbert présumé sont autorisés.

Critère d'exclusion:

Les sujets seront exclus de l'étude si l'un des critères suivants est rempli :

1. Antécédents rapportés par le sujet de gain ou de perte de poids> 5% dans les 3 mois précédant le dépistage.
2. Le sujet a une perte de poids > 10 livres entre son dépistage et ses visites de référence.
3. Le sujet a des antécédents de cirrhose et/ou de décompensation hépatique, notamment d'ascite, d'encéphalopathie hépatique ou d'hémorragie variqueuse.
4. Le sujet a des antécédents de pancréatite aiguë dans l'année suivant le dépistage ou de pancréatite chronique quelle qu'en soit la cause.
5. Antécédents de toute intervention de chirurgie bariatrique, y compris, mais sans s'y limiter, l'anneau abdominal, le ballon intragastrique, le manchon duodénal-jéjunal ou la chirurgie bariatrique ou les plans de chirurgie bariatrique avant la fin de la participation à l'étude.
6. Avoir une obésité induite par d'autres troubles endocrinologiques (par exemple, le syndrome de Cushing, le syndrome des ovaires polykystiques) ou des formes monogénétiques ou syndromiques diagnostiquées d'obésité (par exemple, un déficit en récepteur de la mélanocortine 4 ou le syndrome de Prader-Willi).
7. Toute condition ou antécédent chirurgical ou médical qui, de l'avis de l'investigateur en consultation avec le moniteur médical, peut potentiellement altérer l'absorption, le métabolisme ou l'excrétion du traitement à l'étude.
8. Antécédents ou traitement d'une gastroparésie cliniquement significative, d'une maladie inflammatoire de l'intestin ou de toute intervention chirurgicale du tractus gastro-intestinal supérieur à l'exception de la cholécystectomie ou des interventions gastriques mineures approuvées par le moniteur médical.
9. Antécédents (y compris tout antécédent familial) d'hyperthermie maligne.
10. Antécédents d'éruptions cutanées chroniques graves et récurrentes de cause inconnue.
11. Antécédents de malignité dans les 5 ans (sauf carcinome basocellulaire ou épidermoïde cutané, carcinome in situ ou cancer de la prostate de bas grade).
12. Antécédents des affections cardiovasculaires suivantes dans les 3 mois précédant la randomisation : infarctus aigu du myocarde, accident vasculaire cérébral (AVC), angor instable, hospitalisation due à une insuffisance cardiaque congestive (ICC) ou ICC aiguë.
13. Insuffisance cardiaque de classe fonctionnelle II, III ou IV de la NYHA.
14. Le sujet a un stimulateur cardiaque.
15. Maladie rénale active nécessitant un traitement, une greffe de rein ou un DFGe < 45 mL/min/1,73 m2 basé sur l'équation de la créatinine de la collaboration sur l'épidémiologie des maladies rénales chroniques (CKD-EPI) (Inker 2021, Delgado 2022).
16. Maladie pulmonaire importante et instable (maladie pulmonaire obstructive chronique [MPOC], emphysème, fibrose pulmonaire ou asthme) nécessitant de l'oxygène ou des médicaments quotidiens chroniques. Notez que la MPOC et l'asthme légers et stables sur les inhalateurs sont autorisés.
17. Le sujet a des antécédents diagnostiqués d'apnée obstructive du sommeil ou utilise une pression positive continue des voies respiratoires (CPAP).
18. Le sujet a un diabète monogénétique ou un diabète de type 1.
19. Le sujet a des antécédents d'acidocétose ou d'état hyperosmolaire nécessitant une hospitalisation dans les 6 mois précédant le dépistage.
20. Le sujet a des antécédents d'agranulocytose.
21. Le sujet a la maladie de Wilson.
22. Antécédents familiaux (mère/père/frère/sœur) et/ou personnels de décollement de la rétine à tout moment dans le passé.
23. Le sujet a des antécédents de vitrectomie en raison d'une condition rétinienne antérieure.
24. Le sujet a une contre-indication à la dilatation pour un examen ophtalmologique.

25. Preuve des éléments suivants lors de l'examen ophtalmologique de dépistage :

    1. Pathologie rétinienne périphérique, déchirures rétiniennes, treillis ou affection oculaire non diabétique nécessitant un traitement ou une intervention dans les 3 mois suivant le dépistage.
    2. Rétinopathie diabétique avec exsudats maculaires ou œdème maculaire (la preuve de microanévrismes n'est pas une exclusion).
    3. Toute maladie maculaire active qui affecte la vision, y compris le plissement maculaire (membrane épirétinienne), l'occlusion de la veine rétinienne et la dégénérescence maculaire.
    4. - Sujets présentant une déficience visuelle importante due à une opacité du cristallin due à une cataracte telle qu'une intervention chirurgicale sera nécessaire pendant la durée de l'étude de l'avis de l'ophtalmologiste consultant. (Les sujets ayant subi une chirurgie de la cataracte> 3 mois avant le dépistage peuvent être inclus.)
    5. Le sujet a des opacités substantielles des médias qui empêchent une imagerie rétinienne réussie.
26. Toute condition (par exemple, abus continu de substances, de drogues ou d'alcool) qui peut interférer avec la participation ou la sécurité des enquêtes, de l'avis de l'enquêteur.
27. Antécédents de consommation modérée d'alcool définie comme consommation ≥ 2 verres par jour pour les hommes ou ≥ 1 verre par jour pour les femmes. (Une boisson est définie comme 12 onces de bière, 5 onces de vin, 1,5 once de spiritueux distillés.).
28. Sujets souffrant d'hypertension non traitée, non contrôlée ou instable (pression artérielle systolique [PAS]> 160 et / ou pression artérielle diastolique [PAD]> 100 mmHg lors d'une nouvelle évaluation lors du dépistage). Si le sujet est traité avec des médicaments antihypertenseurs, le régime doit être stable au moins 1 mois avant le dépistage.
29. Sujets présentant une hypotension non traitée ou persistante (PAS < 90 mmHg) ou une hypotension symptomatique (qui, de l'avis de l'investigateur, nécessite un traitement actif).
30. Tachycardie (>100 battements/minute) au dépistage.
31. QTcF > 450 msec au dépistage pour les hommes et QTcF > 470 msec au dépistage pour les femmes.

32. Utilisation de l'un des médicaments suivants :

    1. Les médicaments antidiabétiques oraux suivants sont interdits dans les 3 mois précédant le dépistage et tout au long de l'étude : insuline, méglitinides, sulfonylurées, thiazolidinediones, agonistes du peptide de type glucagon (GLP-1) et agonistes du polypeptide inhibiteur gastrique (GIP)/GLP-1. .
    2. Les produits suivants sont interdits dans les 3 mois précédant le dépistage (ou l'utilisation prévue pendant l'étude) lorsqu'ils sont utilisés pour perdre du poids : préparation à base de plantes, médicament en vente libre, vente par correspondance ou médicament sur ordonnance.
    3. Stimulants sur ordonnance ou en vente libre, y compris : dextroamphétamine/Dexedrine, produit combiné dextroamphétamine/amphétamine/Adderall ou méthylphénidate (Ritalin®, Concerta®).
    4. Utilisation récente (dans les 3 mois suivant le dépistage) ou actuelle d'acide obéticholique/Ocaliva, de corticostéroïdes systémiques, de méthotrexate, de tamoxifène, d'amiodarone ou d'utilisation à long terme de tétracyclines.
    5. Warfarine, héparine, inhibiteurs du facteur Xa (par exemple, dabigatran, betrixaban, edoxaban, apixaban et rivaroxaban).
    6. Vitamine E : utilisation d'ursodiol ou de vitamine E à forte dose (> 400 UI/jour) pendant au moins 1 mois au cours des 6 mois précédents ou début d'une dose élevée de vitamine E au cours des 3 mois précédant le dépistage.
    7. Médicaments à haut risque de neutropénie médicamenteuse idiosyncrasique (IDIN) ou d'agranulocytose (Andres 2018, Curtis 2017) : médicaments antithyroïdiens (propylthiouracile et méthimazole), ticlopidine, clozapine, phénothiazines, sulfasalazine, vancomycine, amoxicilline, ceftriaxone, ciprofloxacine, cotrimaxozole, pipéracilline -tazobactam, et triméthoprime-sulfaméthoxazole (Bactrim® ou Septra®).
    8. Médicaments concomitants qui allongent l'intervalle QT/QTc et qui sont connus pour être associés à un risque accru de torsade des pointes, tel qu'identifié dans la catégorie de la liste du site Web https://crediblemeds.org/ « Risque connu ».

33. Avoir une hépatite aiguë ou chronique, des signes et des symptômes de toute autre maladie du foie autre que la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD)/NASH, ou l'un des éléments suivants, tel que déterminé par le laboratoire central lors du dépistage :

    1. Rapport international normalisé (INR) ≥1,3, ou
    2. ALT > 5,0 × la LSN pour la plage de référence, ou
    3. AST> 5,0 × la LSN pour la plage de référence, ou
    4. Phosphatase alcaline (ALP) > 2,0 × LSN pour la plage de référence, ou
    5. Bilirubine totale > 1,2 × LSN pour la gamme de référence (sauf pour les cas connus de syndrome de Gilbert).

34. Valeurs de laboratoire lors du dépistage :

    1. Hémoglobine <9,5 g/dL, ou
    2. NAN ≤ 1 500/μL, ou
    3. Hypertriglycéridémie marquée (>1000 mg/dL), ou
    4. Cuivre < LLN pour la gamme de référence, ou
    5. Céruloplasmine < LLN pour la plage de référence, ou
    6. Preuve sérologique de l'hépatite B basée sur l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAG), ou
    7. Preuve sérologique d'anticorps anti-hépatite C (Ac VHC) et d'ARN VHC, ou
    8. Preuve sérologique du virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

35. Intolérance à l'IRM ou conditions contre-indiquées pour les procédures d'IRM, y compris, mais sans s'y limiter :

    1. Avoir des clips chirurgicaux/implants métalliques/éclats d'obus -ou-
    2. Claustrophobie, avoir des antécédents de claustrophobie ou d'intolérance aux espaces fermés ou exigus.
36. Participation à un autre essai clinique au moment du dépistage ou de l'exposition à tout agent expérimental, y compris les agents topiques, dans les 30 jours ou 5 demi-vies avant le jour 1, selon la plus longue des deux.
37. Pour les sujets ayant une infection virale, bactérienne ou parasitaire active récente, ils doivent avoir interrompu tout traitement pour leur infection au moins 5 jours avant le dépistage. Les patients dont le test COVID-19 est positif pendant la période de dépistage doivent avoir un test antigénique rapide négatif avant la randomisation.