Ph 2 tanulmány a három HU6 dózisszint és a placebo biztonságosságáról és hatékonyságáról 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő elhízott alanyoknál, akiknél fennáll a nem alkoholos steatohepatitis kockázata

Bevételi kritériumok:

1. Képes megérteni a vizsgálat eljárásait és követelményeit, és írásos beleegyezését és felhatalmazást adni a védett egészségügyi információk közzétételéhez.
2. Hajlandó és képes megfelelni a vizsgálati protokoll követelményeinek.

3. Férfi vagy nő legalább 18 éves a beleegyezés időpontjában.

   1. A fogamzóképes korú női alanyoknak nem szoptatósnak kell lenniük, nem kell terhesnek lenniük, amint azt negatív vizelet terhességi teszt igazolja a szűrés és a kiindulási állapot során, és hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk, és el kell fogadniuk, hogy továbbra is alkalmaznak legalább 4 hétig, vagy kettős barrier módszert. 2 héttel az első vizsgálati gyógyszer beadása előtt és 30 nappal a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után.
   2. A nem fogamzóképes női alanyoknak műtétileg sterileknek (például méheltávolítás, kétoldali petevezeték lekötés, peteeltávolítás) vagy posztmenopauzában kell lenniük (1 évnél hosszabb menstruáció nélkül, tüszőstimuláló hormonnal [FSH] >40 U/L a szűréskor).
   3. A fogamzóképes korú női alanyok nem adományozhatnak petesejteket a vizsgálat alatt és legalább 30 napig a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után.
   4. Azoknak a férfiaknak, akiken nem végeztek vazektómiát, és/vagy olyan alanyoknak, akiken vazektómiát végeztek, de nem volt 2 műtét utáni negatív spermateszt, el kell fogadniuk egy elfogadható fogamzásgátlási módszert a vizsgálati gyógyszer első adagjától számított 90 napig. a vizsgált gyógyszer utolsó adagját, és ne adjon spermát a vizsgálat alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követően legalább 90 napig.
4. Testtömegindex (BMI) ≥30,0 kg/m2.
5. Az alany szűrése Fibroscan®, CAP pontszám >306 decibel méterenként (dB/m), és a CAP interkvartilis tartománya (IQR) <30 dB/m.
6. Minden olyan alanynak, akinek BMI-je és testtömege olyan nagyságrendű, amely lehetővé teszi a mágneses rezonancia képalkotó protonsűrűségű zsírfrakció (MRI-PDFF) szűrését, legalább 8%-os májzsírral kell rendelkeznie, amelyet MRI-PDFF szűréssel határoztak meg.

7. Az alany T2D-je megfelel az összes alábbi kritériumnak:

   1. T2D diagnózis (az American Diabetes Associate [ADA 2022a] definíciója alapján) ≥6 hónappal a szűrés előtt,
   2. HbA1c szűrése 6,5% és 10,5% között, beleértve, és
   3. Az alany csak diétával és testmozgással kezelt - vagy - az alany stabil metformint, dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4) inhibitorokat és/vagy nátrium-glükóz transzporter 2 (SGLT2) gátlókat kap (a stabil dózist úgy határozzák meg, hogy nincs változás vagy < 50%-os dózisváltozás a szűrést megelőző 3 hónapon belül).
8. Korábban legalább egy sikertelen diétás erőfeszítése volt a testsúlycsökkentés érdekében.
9. Klinikailag euthyreoid a pajzsmirigyprofil alapján, TSH- és T4-teszttel a szűrés során, ahogy azt a vizsgáló az alany kórtörténete alapján értékelte. Olyan alanyok jelentkezhetnek be, akiknek a kórtörténetében stabil pajzsmirigybetegség szerepel, és akik legalább 4 hónapja stabil dózisú pajzsmirigy-gyógyszert szedtek. (Útmutató a vizsgálónak: Általában a normál felső határának 1,5-szeresénél (ULN) vagy a normál alsó határának 1,5-szeresénél (LLN) kisebb TSH-értékek kizáróak lennének, de a T4 összefüggésében értelmezni kell. Azon alanyok esetében, akiknél a TSH értéke ezeken a tartományokon belül van, nem lehet bizonyíték klinikailag jelentős, nem megfelelően kezelt pajzsmirigy-túlműködésre vagy hypothyreosisra, amely a helyszíni vizsgálatot végző véleménye szerint hozzájárulhatna a nehézlégzés, a testmozgás intolerancia vagy a testsúly változásaihoz.
10. A glaukómával diagnosztizált alanyoknak kontrolláltnak és stabilnak kell lenniük (a szűrést megelőző 3 hónapon belül a kezelési rend nem változott).

11. Bevétel az általános egészségi állapot vizsgálói értékelése szerint, valamint a kórelőzmény, fizikális vizsgálat, életjel-értékelések, 12 elvezetéses EKG, klinikai laboratóriumi értékelések és általános megfigyelések dokumentálásával.

    1. A szűrés során bizonyos laboratóriumi eltérések megengedhetők, ha a rendellenesség arányos az alany mögöttes elhízással vagy a kapcsolódó anyagcserezavarral (például dyslipidaemia és hyperglykaemia), kivéve, ha a rendellenességek olyan alapállapotra utalnak, amely befolyásolhatja az alany biztonságát vagy zavarhatja a HU6 értékelését. vagy a vizsgálati eredmények értelmezése.
    2. Megjegyzés: A feltételezett Gilbert-szindróma miatt emelkedett nem konjugált bilirubinszintű alanyok megengedettek.

Kizárási kritériumok:

Az alanyokat kizárják a vizsgálatból, ha az alábbi kritériumok bármelyike ​​teljesül:

1. Az alany által jelentett anamnézisben >5% súlygyarapodás vagy -csökkenés a szűrést megelőző 3 hónapban.
2. Az alany több mint 10 kilogrammot veszített a szűrés és az alaplátogatás között.
3. Az alanynak kórtörténetében cirrhosis és/vagy májdekompenzáció szerepel, beleértve a hasvízkórt, hepatikus encephalopathiát vagy variceális vérzést.
4. Az alanynak a kórelőzményében akut hasnyálmirigy-gyulladás szerepel a szűrést követő 1 éven belül, vagy bármilyen okból kialakult krónikus hasnyálmirigy-gyulladás.
5. Bármilyen bariátriai sebészeti beavatkozás előzménye, ideértve, de nem kizárólagosan, az átlapozást, az intragasztrikus ballont, a duodenális-jejunális hüvelyt vagy a bariátriai műtétet, vagy a bariátriai műtétre vonatkozó terveket a vizsgálatban való részvétel befejezése előtt.
6. Más endokrinológiai rendellenességek (pl. Cushing-szindróma, policisztás petefészek-szindróma) vagy az elhízás monogenetikus vagy szindrómás formái (pl. Melanocortin 4 receptor hiány vagy Prader-Willi szindróma) által kiváltott elhízásban szenved.
7. Bármilyen műtéti vagy egészségügyi állapot vagy anamnézis, amely az orvosi monitorral egyeztetett vizsgáló véleménye szerint potenciálisan megváltoztathatja a vizsgálati kezelés felszívódását, metabolizmusát vagy kiválasztódását.
8. Klinikailag jelentős gastroparesis, gyulladásos bélbetegség, vagy a felső gyomor-bél traktus bármely műtétje a kórelőzményben vagy azok kezelése, kivéve a kolecisztektómiát vagy az orvosi monitor által jóváhagyott kisebb gyomorműtéteket.
9. Rosszindulatú hipertermia anamnézisében (beleértve a családi anamnézist is).
10. Ismeretlen okú, krónikus, súlyos, visszatérő bőrkiütések a kórelőzményében.
11. Rosszindulatú daganatok előfordulása 5 éven belül (kivéve a bőr bazális vagy laphámsejtes karcinómáját, in situ karcinómát vagy alacsony fokú prosztatarákot).
12. A következő kardiovaszkuláris állapotok előfordulása a randomizációt megelőző 3 hónapon belül: akut miokardiális infarktus, agyi érkatasztrófa (stroke), instabil angina, pangásos szívelégtelenség (CHF) miatti kórházi kezelés vagy akut szívelégtelenség.
13. NYHA II., III. vagy IV. funkcionális osztályú szívelégtelenség.
14. Az alany pacemakerrel rendelkezik.
15. Aktív vesebetegség, amely terápiát, veseátültetést vagy eGFR-t igényel <45 ml/perc/1,73 m2 a krónikus vesebetegség-járványügyi együttműködés (CKD-EPI) kreatinin-egyenlete (Inker 2021, Delgado 2022) alapján.
16. Jelentős és instabil tüdőbetegség (krónikus obstruktív tüdőbetegség [COPD], emfizéma, tüdőfibrózis vagy asztma), amely oxigént vagy krónikus napi gyógyszeres kezelést igényel. Vegye figyelembe, hogy enyhe, stabil COPD és az asztma megengedett inhalátorokon.
17. Az alanynak diagnosztizáltak obstruktív alvási apnoét, vagy folyamatos pozitív légúti nyomást (CPAP) használ.
18. Az alany monogenetikus cukorbetegségben vagy 1-es típusú cukorbetegségben szenved.
19. Az alany anamnézisében ketoacidózis vagy hiperozmoláris állapot szerepel, amely kórházi kezelést igényel a szűrést megelőző 6 hónapban.
20. Az alany anamnézisében agranulocitózis szerepel.
21. Az alany Wilson-kórban szenved.
22. Családi (anya/apa/testvér) és/vagy személyes múltbeli retinaleválás a múltban.
23. Az alany anamnézisében korábban vitrectomia szerepel a retina korábbi állapota miatt.
24. Az alany szemészeti vizsgálat céljából ellenjavallt tágítást.

25. A következő bizonyítékok a szemészeti szűrővizsgálat során:

    1. Perifériás retina patológia, retina szakadás, rács vagy nem diabéteszes szembetegség, amely kezelést vagy beavatkozást igényel a szűrést követő 3 hónapon belül.
    2. Diabéteszes retinopátia makula váladékkal vagy makulaödémával (a mikroaneurizmák bizonyítéka nem kizárás).
    3. Bármilyen aktív makulabetegség, amely befolyásolja a látást, beleértve a makula ráncosodást (epiretinális membrán), a retina véna elzáródását és a makuladegenerációt.
    4. Azok az alanyok, akiknek a szemlencse szürkehályog miatti homályossága miatt jelentős látáskárosodása van, ezért a vizsgálat időtartama alatt a konzultáló szemész véleménye szerint műtétre lesz szükség. (A szűrés előtt több mint 3 hónappal szürkehályog műtéten átesett alanyok is szerepelhetnek.)
    5. Az alany jelentős média átlátszatlansággal rendelkezik, ami kizárja a sikeres retina képalkotást.
26. Bármilyen állapot (pl. folyamatban lévő kábítószer-, kábítószer- vagy alkoholfogyasztás), amely a nyomozó véleménye szerint megzavarhatja a vizsgálatban való részvételt vagy a vizsgálatok biztonságát.
27. A kórelőzményben mérsékelt alkoholfogyasztást úgy határoztak meg, hogy naponta ≥ 2 italt fogyasztottak férfiaknál, vagy ≥ 1 italt naponta nőknél. (Egy ital meghatározása szerint 12 uncia sör, 5 uncia bor, 1,5 uncia desztillált szeszes ital.)
28. Kezeletlen, kontrollálatlan vagy instabil magas vérnyomásban szenvedő alanyok (a szisztolés vérnyomás [SBP] >160 és/vagy a diasztolés vérnyomás [DBP] >100 Hgmm a szűrés során történő ismételt értékelés alapján). Ha az alanyt vérnyomáscsökkentő gyógyszerrel kezelik, a kezelési rendnek stabilnak kell lennie legalább 1 hónappal a szűrés előtt.
29. Kezeletlen vagy tartós hipotóniában (SBP <90 Hgmm) vagy tüneti hipotenzióban (amely a vizsgáló véleménye szerint aktív kezelést igényel) szenvedő alanyok.
30. Tachycardia (>100 ütés/perc) a szűréskor.
31. QTcF > 450 msec a szűréskor férfiaknál és QTcF > 470 msec a nőknél.

32. Az alábbi gyógyszerek bármelyikének használata:

    1. A következő orális antidiabetikumok tilosak a szűrést megelőző 3 hónapon belül és a vizsgálat teljes időtartama alatt: inzulin, meglitinidek, szulfonilureák, tiazolidindionok, glukagonszerű peptid (GLP-1) agonisták és gyomorgátló polipeptid (GIP)/GLP-1 agonisták .
    2. Tilos a következő 3 hónapon belül a szűrést (vagy a vizsgálat során tervezett felhasználást) megelőzően, ha fogyás céljából használják: gyógynövénykészítmény, vény nélkül kapható (OTC) gyógyszer, postai rendelés vagy vényköteles gyógyszer.
    3. Vényköteles vagy OTC stimulánsok, beleértve: dextroamfetamin/dexedrin, dextroamfetamin/amfetamin kombinációs termék/Adderall vagy metilfenidát (Ritalin®, Concerta®).
    4. Obetikolsav/Ocaliva, szisztémás kortikoszteroidok, metotrexát, tamoxifen, amiodaron közelmúltbeli (a szűrést követő 3 hónapon belüli) vagy jelenlegi alkalmazása vagy tetraciklinek hosszú távú alkalmazása.
    5. Warfarin, heparin, Xa faktor inhibitorok (például dabigatran, betrixaban, edoxaban, apixaban és rivaroxaban).
    6. E-vitamin: ursodiol vagy nagy dózisú E-vitamin (>400 NE/nap) alkalmazása legalább 1 hónapig az előző 6 hónapon belül, vagy a nagy dózisú E-vitamin-kezelés megkezdése a szűrést megelőző 3 hónapban.
    7. Az idioszinkratikus gyógyszer által kiváltott neutropenia (IDIN) vagy agranulocytosis magas kockázatával járó gyógyszerek (Andres 2018, Curtis 2017): pajzsmirigy-ellenes szerek (propil-tiouracil és metimazol), tiklopidin, klozapin, fenotiazinok, szulfaszalazin, cecin, kofloxilin, vanproxicillin maxozol, piperacillin -tazobaktám és trimetoprim-szulfametoxazol (Bactrim® vagy Septra®).
    8. Egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek, amelyek meghosszabbítják a QT/QTc intervallumot, és köztudottan összefüggésbe hozhatók a Torsade des pointes megnövekedett kockázatával, amint azt a https://crediblemeds.org/ webhely „Ismert kockázat” kategóriájában azonosították.

33. Ha akut vagy krónikus hepatitisben szenved, és a nem alkoholos zsírmájbetegségtől (NAFLD)/NASH-tól eltérő egyéb májbetegség jelei és tünetei vannak, vagy a központi laboratórium által a szűrés során megállapítottak bármelyike:

    1. Nemzetközi normalizált arány (INR) ≥1,3, vagy
    2. ALT >5,0× a referencia tartomány ULN-jének, vagy
    3. AST >5,0× a referencia tartomány ULN-jének, vagy
    4. Az alkalikus foszfatáz (ALP) >2,0-szorosa a referenciatartomány ULN-jének, vagy
    5. Összes bilirubin >1,2-szerese a referenciatartomány ULN-jének (kivéve az ismert Gilbert-szindróma eseteit).

34. Laboratóriumi értékek a szűréskor:

    1. Hemoglobin <9,5 g/dl, ill
    2. ANC ≤1500/μL, vagy
    3. Jelentős hipertrigliceridémia (>1000 mg/dl), ill
    4. Réz <LLN a referencia tartományhoz, ill
    5. Ceruloplasmin <LLN a referencia tartományhoz, ill
    6. A hepatitis B szerológiai bizonyítéka a hepatitis B felszíni antigén (HBsAG) alapján, ill
    7. Hepatitis C antitest (HCV Ab) és HCV RNS szerológiai bizonyítéka, ill
    8. A humán immundeficiencia vírus (HIV) szerológiai bizonyítéka.

35. MRI intolerancia vagy olyan állapotok, amelyek ellenjavallt MRI eljárásokhoz, beleértve, de nem kizárólagosan:

    1. Sebészeti klipek/fém implantátumok/srapnelek - vagy-
    2. Klausztrofóbia, kórtörténetében klausztrofóbia, vagy a zárt vagy kis terek intoleranciája szerepel.
36. Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban a szűrés időpontjában vagy bármely vizsgálati szerrel való érintkezés, beleértve a helyi szereket is, 30 napon belül vagy az 1. napot megelőző 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb.
37. A közelmúltban aktív vírusos, bakteriális vagy parazitafertőzésben szenvedő alanyok esetében a szűrés előtt legalább 5 nappal abba kell hagyniuk a fertőzésük miatti kezelést. Azoknál a betegeknél, akiknél pozitív COVID-19-teszt a szűrési időszak alatt, negatív antigénteszttel kell rendelkeznie a randomizálás előtt.