Ph 2 -tutkimus kolmen HU6-annostason ja lumelääkkeen turvallisuudesta ja tehokkuudesta lihavilla henkilöillä, joilla on tyypin 2 diabetes ja riski saada alkoholiton steatohepatiitti

Sisällyttämiskriteerit:

1. Pystyy ymmärtämään tutkimuksen menettelyt ja vaatimukset ja antamaan kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen ja luvan suojattujen terveystietojen luovuttamiseen.
2. Halukas ja kykenevä noudattamaan tutkimusprotokollan vaatimuksia.

3. Mies tai nainen ≥18-vuotias tietoisen suostumuksen ajankohtana.

   1. Hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten koehenkilöiden tulee olla imettämättömiä eivätkä raskaana, mikä on vahvistettu negatiivisella virtsaraskaustestillä seulonnassa ja lähtötilanteessa, ja heidän tulee käyttää tehokasta ehkäisymenetelmää vähintään 4 viikon ajan tai kaksoisestemenetelmää ja suostua käyttämään sitä edelleen. 2 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antamista 30 päivään tutkimuslääkkeen viimeisen annoksen jälkeen.
   2. Naishenkilöiden, jotka eivät voi tulla raskaaksi, on oltava kirurgisesti steriilejä (esim. kohdunpoisto, molemminpuolinen munanjohtimien ligaation, munanpoisto) tai postmenopausaalisten (ei kuukautisia yli vuoden ajan follikkelia stimuloivan hormonin [FSH] kanssa >40 U/L seulonnassa).
   3. Hedelmällisessä iässä olevat naishenkilöt eivät saa luovuttaa munasoluja tutkimuksen aikana ja vähintään 30 päivään viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.
   4. Miesten, joille ei ole tehty vasektomiaa ja/tai koehenkilöiden, joille on tehty vasektomia, mutta joilla ei ole ollut 2 negatiivista siittiötestitulosta leikkauksen jälkeen, on suostuttava käyttämään hyväksyttävää ehkäisymenetelmää ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta 90 päivään sen jälkeen. tutkimuslääkkeen viimeinen annos ja olla luovuttamatta siittiöitä tutkimuksen aikana ja vähintään 90 päivään viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.
4. Painoindeksi (BMI) ≥30,0 kg/m2.
5. Tutkittavan Fibroscan®-seulonta, CAP-pistemäärä >306 desibeliä metriä kohden (dB/m) ja CAP:n kvartiilialue (IQR) <30 dB/m.
6. Jokaisella koehenkilöllä, jonka BMI ja ruumiinpaino on suuruusluokkaa, joka mahdollistaa magneettiresonanssikuvauksen protonitiheysrasvafraktion (MRI-PDFF) seulonnan, on oltava ≥8 % maksarasvaa määritettynä MRI-PDFF-seulonnalla.

7. Tutkittavalla on T2D, joka täyttää kaikki seuraavat kriteerit:

   1. T2D-diagnoosi (perustuu American Diabetes Associaten [ADA 2022a] -määritelmään) ≥6 kuukautta ennen seulontaa,
   2. HbA1c-seulonta 6,5–10,5 %, mukaan lukien, ja
   3. Kohdetta hoidetaan pelkällä ruokavaliolla ja liikunnalla - tai - kohde saa stabiileja metformiinia, dipeptidyylipeptidaasi-4:n (DPP-4) estäjiä ja/tai natriumglukoosin kuljettaja 2:n (SGLT2) estäjiä (stabiili annos määritellään muuttumattomaksi tai < 50 %:n muutos annoksessa seulonta edeltävän 3 kuukauden aikana).
8. Hänellä on ollut vähintään yksi itse ilmoittama epäonnistunut ruokavalioyritys painon pudottamiseksi.
9. Kliinisesti eutyreoosi arvioituna kilpirauhasprofiililla käyttämällä TSH- ja T4-testejä seulonnassa, jonka tutkija arvioi tutkittavan sairaushistorian perusteella. Mukaan voidaan ottaa henkilöt, joilla on vakaa kilpirauhassairaus ja jotka ovat käyttäneet vakaita annoksia kilpirauhaslääkkeitä vähintään 4 kuukauden ajan. (Ohjeet tutkijalle: Yleensä TSH-arvot, jotka ovat suuremmat kuin 1,5 × normaalin yläraja (ULN) tai alle 1,5 × normaalin alaraja (LLN), olisivat poissulkevia, mutta se vaatii tulkintaa T4:n yhteydessä. Koehenkilöillä, joiden TSH-arvot ovat näillä alueilla, ei pitäisi olla näyttöä kliinisesti merkittävästä, riittämättömästi hoidetusta hyper- tai hypotyreoosista, joka voisi tutkimuspaikan tutkijan mielestä edistää hengenahdistuksen oireita, rasitus-intoleranssia tai painonmuutoksia.
10. Potilaiden, joilla on glaukoomadiagnoosi, on oltava hallinnassa ja vakaa (ei muutoksia hoito-ohjelmassa 3 kuukauden aikana ennen seulontaa).

11. Sisällytä tutkijan yleisen lääketieteellisen tilan arvioinnin ja sairaushistorian, fyysisen tutkimuksen, elintoimintojen arvioinnin, 12-kytkentäisen EKG:n, kliinisen laboratorioarvioinnin ja yleisten havaintojen perusteella dokumentoituna.

    1. Seulonnassa tietyt laboratoriopoikkeamat ovat sallittuja, jos poikkeavuus on oikeassa suhteessa potilaan taustalla olevaan liikalihavuuteen tai siihen liittyvään aineenvaihduntahäiriöön (esimerkiksi dyslipidemia ja hyperglykemia), elleivät poikkeamat viittaa taustalla olevaan sairauteen, joka voi vaikuttaa tutkittavan turvallisuuteen tai häiritä HU6:n arviointia. tai tutkimustulosten tulkintaa.
    2. Huomautus: Potilaat, joilla on kohonnut konjugoimaton bilirubiini oletetun Gilbertin oireyhtymän vuoksi, ovat sallittuja.

Poissulkemiskriteerit:

Koehenkilöt suljetaan pois tutkimuksesta, jos jokin seuraavista kriteereistä täyttyy:

1. Koehenkilön raportoitu painonnousu tai -lasku >5 % 3 kuukauden aikana ennen seulontaa.
2. Tutkittavan paino on pudonnut yli 10 kiloa seulonnan ja lähtötilanteen välillä.
3. Potilaalla on aiemmin ollut kirroosi ja/tai maksan vajaatoiminta, mukaan lukien askites, maksaenkefalopatia tai suonikohjujen verenvuoto.
4. Potilaalla on ollut akuutti haimatulehdus 1 vuoden sisällä seulonnasta tai mistä tahansa syystä johtuva krooninen haimatulehdus.
5. Aiemmat bariatriset kirurgiset interventiot, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, lantionauha, mahalaukun sisäinen pallo, pohjukaissuolen ja jejunaalinen holkki tai bariatrinen leikkaus tai suunnitelmat bariatrisesta leikkauksesta ennen tutkimukseen osallistumisen päättymistä.
6. sinulla on muiden endokrinologisten sairauksien (esim. Cushingin oireyhtymä, munasarjojen monirakkulatauti) aiheuttama liikalihavuus tai diagnosoitu lihavuuden monogeneettinen tai syndrominen muoto (esim. melanokortiini 4 -reseptorin puutos tai Prader-Willin oireyhtymä).
7. Mikä tahansa kirurginen tai lääketieteellinen tila tai historia, joka tutkijan ja lääkärin kanssa kuultuaan näkemyksen mukaan saattaa mahdollisesti muuttaa tutkimushoidon imeytymistä, aineenvaihduntaa tai erittymistä.
8. Aiemmin kliinisesti merkittävä gastropareesi, tulehduksellinen suolistosairaus tai mikä tahansa ylemmän maha-suolikanavan leikkaus, lukuun ottamatta kolekystektomiaa tai vähäisiä mahalaukun toimenpiteitä, jotka lääkäri on hyväksynyt.
9. Pahanlaatuinen hypertermia historiassa (mukaan lukien suvussa).
10. Aiempi krooninen vakava toistuva ihottuma tuntemattomasta syystä.
11. Pahanlaatuinen kasvain 5 vuoden sisällä (paitsi ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpä, karsinooma in situ tai matala-asteinen eturauhassyöpä).
12. Seuraavien sydän- ja verisuonisairauksien historia 3 kuukauden aikana ennen satunnaistamista: akuutti sydäninfarkti, aivoverenkiertohäiriö (aivohalvaus), epästabiili angina pectoris, sairaalahoito sydämen vajaatoiminnasta (CHF) tai akuutti sydämen vajaatoiminta.
13. NYHA:n toiminnallinen luokka II, III tai IV sydämen vajaatoiminta.
14. Tutkittavalla on sydämentahdistin.
15. Aktiivinen munuaissairaus, joka vaatii hoitoa, munuaisensiirtoa tai eGFR:ää <45 ml/min/1,73 m2 perustuu kroonisen munuaistautiepidemiologian yhteistyön (CKD-EPI) kreatiniiniyhtälöön (Inker 2021, Delgado 2022).
16. Merkittävä ja epästabiili keuhkosairaus (krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus [COPD], emfyseema, keuhkofibroosi tai astma), joka vaatii happea tai kroonista päivittäistä lääkitystä. Huomaa, että lievä, vakaa COPD ja astma inhalaattorilla ovat sallittuja.
17. Tutkittavalla on diagnosoitu obstruktiivinen uniapnea tai hän käyttää jatkuvaa positiivista hengitysteiden painetta (CPAP).
18. Tutkittavalla on monogeneettinen diabetes tai tyypin 1 diabetes.
19. Potilaalla on ollut ketoasidoosi tai hyperosmolaarinen tila, joka vaatii sairaalahoitoa 6 kuukauden aikana ennen seulontaa.
20. Potilaalla on aiempaa agranulosytoosia.
21. Tutkittavalla on Wilsonin tauti.
22. Perhe (äiti/isä/sisarus) ja/tai henkilökohtainen verkkokalvon irtoaminen milloin tahansa menneisyydessä.
23. Tutkittavalla on aiempi vitrektomia aiemman verkkokalvon sairauden vuoksi.
24. Tutkittavalla on vasta-aihe dilataatiolle oftalmologisessa tutkimuksessa.

25. Todisteet seuraavista oftalmologisen tutkimuksen seulonnassa:

    1. Verkkokalvon perifeerinen patologia, verkkokalvon repeämät, hila tai ei-diabeettinen silmäsairaus, joka vaatii hoitoa tai toimenpiteitä 3 kuukauden sisällä seulonnasta.
    2. Diabeettinen retinopatia, johon liittyy silmänpohjan eritteitä tai makulaturvotusta (todisteet mikroaneurysmista ei ole poissulkeminen).
    3. Mikä tahansa aktiivinen silmänpohjan sairaus, joka vaikuttaa näkökykyyn, mukaan lukien silmänpohjan rypytys (epiretinaalinen kalvo), verkkokalvon laskimotukos ja silmänpohjan rappeuma.
    4. Potilaat, joilla on merkittävä näkövamma harmaakaihista johtuvasta linssin opasiteetista, joten kirurgia tarvitaan konsultoivan silmälääkärin näkemyksen mukaan tutkimuksen keston aikana. (Kohteet, joille on tehty kaihileikkaus > 3 kuukautta ennen seulontaa, voidaan ottaa mukaan.)
    5. Kohteessa on huomattavia median läpinäkyvyyttä, jotka estävät verkkokalvon onnistuneen kuvantamisen.
26. Mikä tahansa tila (esim. jatkuva päihteiden, huumeiden tai alkoholin väärinkäyttö), joka voi tutkijan mielestä häiritä tutkimuksiin osallistumista tai turvallisuutta.
27. Aiemmin kohtalainen alkoholinkäyttö määritellään juomaksi ≥ 2 juomaa päivässä miehillä tai ≥ 1 juoman päivässä naisilla. (Juoma määritellään 12 unssia olutta, 5 unssia viiniä, 1,5 unssia tislattua alkoholia.).
28. Potilaat, joilla on hoitamaton, hallitsematon tai epästabiili hypertensio (systolinen verenpaine [SBP] > 160 ja/tai diastolinen verenpaine [DBP] > 100 mmHg toistuvan arvioinnin yhteydessä seulonnassa). Jos koehenkilöä hoidetaan verenpainetta alentavilla lääkkeillä, hoito-ohjelman on oltava vakaa vähintään 1 kuukausi ennen seulontaa.
29. Potilaat, joilla on hoitamaton tai jatkuva hypotensio (SBP < 90 mmHg) tai oireinen hypotensio (joka tutkijan mielestä vaatii aktiivista hoitoa).
30. Takykardia (>100 lyöntiä/min) seulonnassa.
31. QTcF > 450 ms seulonnassa miehillä ja QTcF > 470 ms seulonnassa naisilla.

32. Minkä tahansa seuraavista lääkkeistä käyttö:

    1. Seuraavat suun kautta otettavat diabeteslääkkeet ovat kiellettyjä 3 kuukauden aikana ennen seulontaa ja jatkamista koko tutkimuksen ajan: insuliini, meglitinidit, sulfonyyliureat, tiatsolidiinidionit, glukagonin kaltaiset peptidi (GLP-1) agonistit ja mahalaukkua estävät polypeptidi (GIP)/GLP-1 agonistit .
    2. Seuraavat ovat kiellettyjä 3 kuukauden aikana ennen seulontaa (tai suunniteltua käyttöä tutkimuksen aikana), kun niitä käytetään painonpudotukseen: yrttivalmisteet, käsikauppalääkkeet, postimyynti tai reseptilääkkeet.
    3. Reseptilääkkeet tai OTC-stimulantit, mukaan lukien: dekstroamfetamiini/deksedriini, dekstroamfetamiini/amfetamiini-yhdistelmätuote/Adderall tai metyylifenidaatti (Ritalin®, Concerta®).
    4. Äskettäinen (3 kuukauden sisällä seulonnasta) tai nykyinen obetikolihapon/Ocalivan, systeemisten kortikosteroidien, metotreksaatin, tamoksifeenin, amiodaroni käyttö tai tetrasykliinien pitkäaikainen käyttö.
    5. Varfariini, hepariini, tekijä Xa:n estäjät (esim. dabigatraani, betriksabaani, edoksabaani, apiksabaani ja rivaroksabaani).
    6. E-vitamiini: ursodiolin tai suuriannoksisen E-vitamiinin (>400 IU/vrk) käyttö vähintään 1 kuukauden ajan edellisten 6 kuukauden aikana tai suuriannoksinen E-vitamiinin käyttö seulonnan edeltäneiden 3 kuukauden aikana.
    7. Lääkkeet, joilla on suuri idiosynkraattisen lääkkeiden aiheuttaman neutropenian (IDIN) tai agranulosytoosin riski (Andres 2018, Curtis 2017): kilpirauhasen vastaiset lääkkeet (propyylitiourasiili ja metimatsoli), tiklopidiini, klotsapiini, fenotiatsiinit, sulfasalatsiini, kofloksiini, kofloksiliini, kofloksiliini maksotsoli, piperasilliini -tatsobaktaami ja trimetopriimi-sulfametoksatsoli (Bactrim® tai Septra®).
    8. Samanaikaiset lääkkeet, jotka pidentävät QT/QTc-aikaa ja joiden tiedetään liittyvän lisääntyneeseen Torsade des pointes -riskiin, kuten https://crediblemeds.org/ -sivuston "Tunnettu riski" -luettelokategoriassa on tunnistettu.

33. Sinulla on akuutti tai krooninen hepatiitti, merkkejä ja oireita mistä tahansa muusta maksasairaudesta kuin alkoholittomasta rasvamaksataudista (NAFLD)/NASH:sta tai jokin seuraavista, jotka keskuslaboratorio on määrittänyt seulonnan aikana:

    1. Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≥1,3 tai
    2. ALT > 5,0 × viitealueen ULN tai
    3. AST > 5,0 × viitealueen ULN tai
    4. Alkalinen fosfataasi (ALP) > 2,0 × viitealueen ULN, tai
    5. Kokonaisbilirubiini > 1,2 kertaa viitealueen ULN (lukuun ottamatta tapauksia, joissa tunnetaan Gilbertin oireyhtymä).

34. Laboratorioarvot seulonnassa:

    1. Hemoglobiini <9,5 g/dl tai
    2. ANC ≤1500/μL tai
    3. Merkittävä hypertriglyseridemia (> 1000 mg/dl) tai
    4. Kupari <LLN viitealueelle tai
    5. Ceruloplasmiini <LLN vertailualueelle tai
    6. Serologiset todisteet hepatiitti B:stä, jotka perustuvat hepatiitti B:n pinta-antigeeniin (HBsAG) tai
    7. Serologiset todisteet hepatiitti C -vasta-aineesta (HCV Ab) ja HCV RNA:sta tai
    8. Serologiset todisteet ihmisen immuunikatoviruksesta (HIV).

35. MRI-intoleranssi tai tilat, jotka ovat vasta-aiheisia MRI-toimenpiteille, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

    1. Kirurgiset klipsit / metalliset implantit / sirpaleet - tai -
    2. Klaustrofobia, sinulla on aiemmin esiintynyt klaustrofobiaa tai suvaitsemattomuutta suljettuihin tai pieniin tiloihin.
36. Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen seulonnan aikana tai jollekin tutkimusaineelle altistuminen, mukaan lukien paikalliset aineet, 30 päivän tai 5 päivää ennen päivää 1 edeltävän 5 puoliintumisajan kuluessa sen mukaan, kumpi on pidempi.
37. Potilaiden, joilla on äskettäin aktiivinen virus-, bakteeri- tai loisinfektio, on täytynyt lopettaa infektionsa hoito vähintään 5 päivää ennen seulontaa. Potilaiden, joiden COVID-19-testi on positiivinen seulontajakson aikana, on tehtävä negatiivinen pikaantigeenitesti ennen satunnaistamista.