Ph 2 Исследование безопасности и эффективности трех уровней доз HU6 и плацебо у пациентов с ожирением и диабетом 2 типа с риском неалкогольного стеатогепатита

Критерии включения:

1. Способен понимать процедуры и требования исследования и предоставить письменное информированное согласие и разрешение на раскрытие защищенной медицинской информации.
2. Готовность и способность соблюдать требования протокола исследования.

3. Мужчина или женщина в возрасте ≥18 лет на момент информированного согласия.

   1. Субъекты женского пола детородного возраста должны быть некормящими, не беременными, что подтверждается отрицательным тестом мочи на беременность при скрининге и исходном уровне, и использовать и согласиться продолжать использовать эффективный метод контрацепции в течение не менее 4 недель или метод двойного барьера для 2 недели до первого введения исследуемого препарата и до 30 дней после последней дозы исследуемого препарата.
   2. Субъекты женского пола, не способные к деторождению, должны быть хирургически стерильными (например, после гистерэктомии, двусторонней перевязки маточных труб, овариэктомии) или в постменопаузе (отсутствие менструаций в течение >1 года с уровнем фолликулостимулирующего гормона [ФСГ] >40 ЕД/л при скрининге).
   3. Субъекты женского пола детородного возраста не должны быть донорами яйцеклеток во время исследования и в течение как минимум 30 дней после последней дозы исследуемого препарата.
   4. Субъекты мужского пола, у которых не было вазэктомии, и/или субъекты, у которых была вазэктомия, но у которых не было 2 отрицательных послеоперационных тестов на сперму, должны согласиться использовать приемлемый метод контрацепции с момента приема первой дозы исследуемого препарата до 90 дней после нее. последней дозы исследуемого препарата и не сдавать сперму во время исследования и в течение как минимум 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.
4. Индекс массы тела (ИМТ) ≥30,0 кг/м2.
5. Субъект имеет скрининг Fibroscan®, показатель CAP >306 децибел на метр (дБ/м) и межквартильный размах (IQR) CAP <30 дБ/м.
6. Любой субъект с ИМТ и массой тела, позволяющей провести скрининг с помощью магнитно-резонансной томографии протонной плотности жировой фракции (MRI-PDFF), должен иметь ≥8% жира в печени, определяемого скринингом MRI-PDFF.

7. У субъекта СД2, отвечающий всем следующим критериям:

   1. Диагноз СД2 (на основе определения American Diabetes Associate [ADA 2022a]) за ≥6 месяцев до скрининга,
   2. Скрининг HbA1c от 6,5% до 10,5% включительно и
   3. Субъект получает только диету и физические упражнения - или - субъект получает стабильный метформин, ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (DPP-4) и/или ингибиторы переносчика натрия-глюкозы 2 (SGLT2) (стабильная доза определяется как отсутствие изменений или < изменение дозы на 50% в течение 3 месяцев до скрининга).
8. Имеет в анамнезе как минимум одну неудачную диетическую попытку похудеть.
9. Клинически эутиреоидный статус по оценке профиля щитовидной железы с использованием тестов на ТТГ и Т4 при скрининге, по оценке исследователя на основании истории болезни субъекта. Могут быть зачислены субъекты со стабильным анамнезом заболевания щитовидной железы, которые получали стабильные дозы препаратов для щитовидной железы в течение как минимум 4 месяцев. (Указание для исследователя: как правило, значения ТТГ, превышающие 1,5-кратный верхний предел нормы (ВГН) или менее 1,5-кратного нижнего предела нормы (НГН), являются исключительными, но требуют интерпретации в контексте Т4. У субъектов со значениями ТТГ в этих пределах не должно быть признаков клинически значимого, недостаточно леченного гипер- или гипотиреоза, который, по мнению исследователя, может способствовать возникновению симптомов одышки, непереносимости физической нагрузки или изменения веса).
10. Субъекты с диагнозом глаукома должны находиться под контролем и быть стабильными (без изменений в схеме лечения в течение 3 месяцев до скрининга).

11. Включение в соответствии с оценкой исследователем общего состояния здоровья и документально подтвержденным анамнезом, физическим осмотром, оценкой основных показателей жизнедеятельности, ЭКГ в 12 отведениях, клиническими лабораторными оценками и общими наблюдениями.

    1. При скрининге допустимы определенные лабораторные аномалии, если аномалия соизмерима с исходным ожирением субъекта или связанной с ним метаболической дисфункцией (например, дислипидемия и гипергликемия), если только аномалии не указывают на основное состояние, которое может повлиять на безопасность субъекта или помешать оценке HU6. или интерпретации результатов исследования.
    2. Примечание. Допускаются субъекты с повышенным уровнем неконъюгированного билирубина из-за предполагаемого синдрома Жильбера.

Критерий исключения:

Субъекты будут исключены из исследования при соблюдении любого из следующих критериев:

1. Субъект сообщал историю увеличения или потери веса> 5% за 3 месяца до скрининга.
2. Субъект имеет потерю веса более 10 фунтов между их скринингом и исходными визитами.
3. Субъект имеет в анамнезе цирроз и/или декомпенсацию печени, включая асцит, печеночную энцефалопатию или кровотечение из варикозно расширенных вен.
4. У субъекта в анамнезе острый панкреатит в течение 1 года после скрининга или хронический панкреатит любой причины.
5. История любого бариатрического хирургического вмешательства, включая, помимо прочего, бандажирование коленей, внутрижелудочный баллон, дуоденально-тощекишечный рукав или бариатрическую операцию или планы бариатрической хирургии до завершения участия в исследовании.
6. Наличие ожирения, вызванного другими эндокринологическими заболеваниями (например, синдромом Кушинга, синдромом поликистозных яичников) или диагностированными моногенетическими или синдромальными формами ожирения (например, дефицитом рецептора меланокортина 4 или синдромом Прадера-Вилли).
7. Любое хирургическое или медицинское состояние или анамнез, которые, по мнению исследователя после консультации с медицинским наблюдателем, могут потенциально изменить абсорбцию, метаболизм или выведение исследуемого препарата.
8. История или лечение клинически значимого пареза желудка, воспалительного заболевания кишечника или любой операции на верхних отделах желудочно-кишечного тракта, за исключением холецистэктомии или небольших желудочных процедур, одобренных медицинским монитором.
9. Злокачественная гипертермия в анамнезе (включая любой семейный анамнез).
10. История хронических серьезных рецидивирующих кожных высыпаний неизвестной причины.
11. Злокачественное новообразование в анамнезе в течение 5 лет (за исключением кожной базальноклеточной или плоскоклеточной карциномы, карциномы in situ или рака предстательной железы низкой степени злокачественности).
12. История следующих сердечно-сосудистых заболеваний в течение 3 месяцев до рандомизации: острый инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения (инсульт), нестабильная стенокардия, госпитализация по поводу застойной сердечной недостаточности (ЗСН) или острая ЗСН.
13. Сердечная недостаточность функционального класса II, III или IV по NYHA.
14. У субъекта есть кардиостимулятор.
15. Активное заболевание почек, требующее терапии, трансплантации почки или рСКФ <45 мл/мин/1,73 m2 на основе уравнения креатинина Сотрудничества по эпидемиологии хронических заболеваний почек (CKD-EPI) (Inker 2021, Delgado 2022).
16. Значительное и нестабильное заболевание легких (хроническая обструктивная болезнь легких [ХОБЛ], эмфизема, легочный фиброз или астма), требующее кислородотерапии или постоянного ежедневного приема лекарств. Обратите внимание, что легкая, стабильная ХОБЛ и астма на ингаляторах разрешены.
17. У субъекта в анамнезе диагностировано обструктивное апноэ во сне или он использует постоянное положительное давление в дыхательных путях (CPAP).
18. У субъекта моногенетический диабет или диабет 1 типа.
19. Субъект имеет в анамнезе кетоацидоз или гиперосмолярное состояние, требующее госпитализации за 6 месяцев до скрининга.
20. Субъект имеет в анамнезе агранулоцитоз.
21. У субъекта болезнь Вильсона.
22. Семейная (мать/отец/брат/сестра) и/или личная история отслойки сетчатки в любое время в прошлом.
23. Субъект ранее перенес витрэктомию из-за состояния сетчатки.
24. Субъект имеет противопоказания к дилатации для офтальмологического обследования.

25. Доказательства следующего при скрининговом офтальмологическом осмотре:

    1. Периферическая патология сетчатки, разрывы сетчатки, решетчатые или недиабетические состояния глаз, требующие лечения или вмешательства в течение 3 месяцев после скрининга.
    2. Диабетическая ретинопатия с макулярным экссудатом или макулярным отеком (признаки микроаневризм не являются исключением).
    3. Любое активное заболевание желтого пятна, влияющее на зрение, включая складки желтого пятна (эперетинальная мембрана), окклюзию вен сетчатки и дегенерацию желтого пятна.
    4. Субъекты со значительным нарушением зрения из-за помутнения хрусталика из-за катаракты, что по мнению консультирующего офтальмолога потребует хирургического вмешательства в течение периода исследования. (Могут быть включены субъекты, перенесшие операцию по удалению катаракты более чем за 3 месяца до скрининга.)
    5. Субъект имеет значительные помутнения сред, препятствующие успешной визуализации сетчатки.
26. Любое состояние (например, продолжающееся злоупотребление психоактивными веществами, наркотиками или алкоголем), которое, по мнению Следователя, может помешать участию или безопасности расследований.
27. Умеренное употребление алкоголя в анамнезе, определяемое как употребление ≥ 2 порций в день для мужчин или ≥ 1 порции в день для женщин. (Напиток определяется как 12 унций пива, 5 унций вина, 1,5 унции дистиллированных спиртных напитков).
28. Субъекты с нелеченой, неконтролируемой или нестабильной артериальной гипертензией (систолическое артериальное давление [САД] > 160 и/или диастолическое артериальное давление [ДАД] > 100 мм рт. ст. при повторной оценке при скрининге). Если субъекта лечат антигипертензивными препаратами, режим должен быть стабильным по крайней мере за 1 месяц до скрининга.
29. Субъекты с нелеченой или стойкой гипотензией (САД <90 мм рт. ст.) или симптоматической гипотензией (которая, по мнению исследователя, требует активного лечения).
30. Тахикардия (>100 уд/мин) при скрининге.
31. QTcF > 450 мс при скрининге у самцов и QTcF > 470 мс при скрининге у самок.

32. Использование любого из следующих препаратов:

    1. Следующие пероральные противодиабетические препараты запрещены в течение 3 месяцев до скрининга и в течение всего исследования: инсулин, меглитиниды, сульфонилмочевины, тиазолидиндионы, агонисты глюкагоноподобного пептида (ГПП-1) и агонисты желудочного ингибирующего полипептида (ГИП)/ГПП-1. .
    2. В течение 3 месяцев до скрининга (или запланированного использования во время исследования) при использовании для снижения веса запрещены: растительные препараты, безрецептурные (OTC) препараты, заказы по почте или рецептурные препараты.
    3. Рецептурные или безрецептурные стимуляторы, включая: декстроамфетамин/декседрин, комбинированный продукт декстроамфетамин/амфетамин/аддералл или метилфенидат (риталин®, концерта®).
    4. Недавнее (в течение 3 месяцев после скрининга) или текущее применение обетихолевой кислоты/Окалива, системных кортикостероидов, метотрексата, тамоксифена, амиодарона или длительное применение тетрациклинов.
    5. Варфарин, гепарин, ингибиторы фактора Ха (например, дабигатран, бетриксабан, эдоксабан, апиксабан и ривароксабан).
    6. Витамин Е: использование урсодиола или высоких доз витамина Е (>400 МЕ/день) в течение не менее 1 месяца в течение предыдущих 6 месяцев или начало приема высоких доз витамина Е в течение предыдущих 3 месяцев скрининга.
    7. Препараты с высоким риском идиосинкразической лекарственной нейтропении (IDIN) или агранулоцитоза (Andres 2018, Curtis 2017): антитиреоидные препараты (пропилтиоурацил и метимазол), тиклопидин, клозапин, фенотиазины, сульфасалазин, ванкомицин, амоксициллин, цефтриаксон, ципрофлоксацин, котримаксозол, труба расиллин -тазобактам и триметоприм-сульфаметоксазол (Бактрим® или Септра®).
    8. Сопутствующие препараты, которые удлиняют интервал QT/QTc и, как известно, связаны с повышенным риском пируэтной желудочковой тахикардии, как указано в списке веб-сайта https://crediblemeds.org/ в категории «Известный риск».

33. Наличие острого или хронического гепатита, признаков и симптомов любого другого заболевания печени, кроме неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП)/НАСГ, или любого из следующего, как определено центральной лабораторией во время скрининга:

    1. Международное нормализованное отношение (МНО) ≥1,3 или
    2. АЛТ >5,0× ВГН для референтного диапазона, или
    3. AST >5,0×ВГН для референтного диапазона, или
    4. Щелочная фосфатаза (ЩФ) более чем в 2,0 раза превышает ВГН для референтного диапазона, или
    5. Общий билирубин >1,2×ВГН для референтного диапазона (за исключением случаев известного синдрома Жильбера).

34. Лабораторные показатели при скрининге:

    1. Гемоглобин <9,5 г/дл, или
    2. ANC ≤1500/мкл, или
    3. Выраженная гипертриглицеридемия (> 1000 мг/дл) или
    4. Медь <LLN для эталонного диапазона или
    5. Церулоплазмин < НГН для референтного диапазона, или
    6. Серологические признаки гепатита В, основанные на поверхностном антигене гепатита В (HBsAG), или
    7. Серологические признаки наличия антител к гепатиту С (антител к ВГС) и РНК ВГС, или
    8. Серологические признаки вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

35. Непереносимость МРТ или состояния, противопоказанные для процедур МРТ, включая, но не ограничиваясь:

    1. Наличие хирургических зажимов/металлических имплантатов/шрапнели -или-
    2. Клаустрофобия, имеют в анамнезе клаустрофобию или непереносимость закрытых или небольших пространств.
36. Участие в другом клиническом исследовании во время скрининга или воздействия любого исследуемого агента, включая местные агенты, в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения до 1-го дня, в зависимости от того, что дольше.
37. Для субъектов с недавней активной вирусной, бактериальной или паразитарной инфекцией они должны прекратить любое лечение инфекции по крайней мере за 5 дней до скрининга. Пациенты с положительным результатом теста на COVID-19 в период скрининга должны иметь отрицательный экспресс-тест на антиген до рандомизации.