Estudio Ph 2 de la seguridad y eficacia de tres niveles de dosis de HU6 y placebo en sujetos obesos con diabetes tipo 2 en riesgo de esteatohepatitis no alcohólica

Criterios de inclusión:

1. Capaz de comprender los procedimientos y requisitos del estudio y proporcionar consentimiento informado por escrito y autorización para la divulgación de información de salud protegida.
2. Dispuesto y capaz de cumplir con los requisitos del protocolo de estudio.

3. Hombre o mujer ≥18 años de edad al momento del consentimiento informado.

   1. Las mujeres en edad fértil deben no estar en período de lactancia, no estar embarazadas según lo confirmado por una prueba de embarazo en orina negativa en la selección y la línea de base, y usar, y estar de acuerdo en continuar usando, un método anticonceptivo eficaz durante al menos 4 semanas o un método de doble barrera para 2 semanas antes de la primera administración del fármaco del estudio hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
   2. Las mujeres en edad fértil deben ser estériles quirúrgicamente (p. ej., histerectomía, ligadura de trompas bilateral, ooforectomía) o posmenopáusicas (sin menstruación durante >1 año con hormona estimulante del folículo [FSH] >40 U/L en la selección).
   3. Las mujeres en edad fértil no deben donar óvulos durante el estudio y durante al menos 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
   4. Los sujetos masculinos que no se hayan sometido a una vasectomía y/o los sujetos que se hayan sometido a una vasectomía pero que no hayan tenido 2 pruebas de esperma negativas posteriores a la cirugía deben aceptar usar un método anticonceptivo aceptable desde el momento de la primera dosis del fármaco del estudio hasta 90 días después. la última dosis del fármaco del estudio y no donar esperma durante el estudio y durante al menos 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
4. Índice de masa corporal (IMC) ≥30,0 kg/m2.
5. El sujeto tiene un examen Fibroscan®, puntaje CAP >306 decibelios por metro (dB/m) y el rango intercuartílico (IQR) del CAP <30 dB/m.
6. Cualquier sujeto con un IMC y un peso corporal de una magnitud que permita la detección mediante Fracción de Grasa de Densidad Protónica de Imágenes por Resonancia Magnética (MRI-PDFF) debe tener ≥8 % de grasa hepática determinada mediante detección mediante MRI-PDFF.

7. El sujeto tiene DT2 que cumple con todos los siguientes criterios:

   1. Diagnóstico de T2D (basado en la definición de American Diabetes Associate [ADA 2022a]) ≥6 meses antes de la selección,
   2. Cribado de HbA1c entre 6,5% y 10,5%, inclusive, y
   3. El sujeto se trata solo con dieta y ejercicio -o- el sujeto está recibiendo metformina estable, inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) y/o inhibidores del transportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2) (la dosis estable se define como ningún cambio o < 50% de cambio en la dosis dentro del período de 3 meses antes de la selección).
8. Tiene un historial de al menos un esfuerzo dietético fallido autoinformado para perder peso corporal.
9. Clínicamente eutiroideo según lo evaluado por un perfil de tiroides utilizando pruebas de TSH y T4 en la selección según lo evaluado por el investigador en función del historial médico del sujeto. Se pueden inscribir sujetos con antecedentes estables de enfermedad de la tiroides y que hayan recibido dosis estables de medicamentos para la tiroides durante un mínimo de 4 meses. (Orientación para el investigador: en general, los valores de TSH superiores a 1,5 × el límite superior de la normalidad (ULN) o inferiores a 1,5 × el límite inferior de la normalidad (LLN) serían excluyentes, pero necesitan interpretación en el contexto de T4. En sujetos con valores de TSH dentro de estos rangos, no debe haber evidencia de hipertiroidismo o hipotiroidismo clínicamente significativo, insuficientemente tratado que podría estar contribuyendo a los síntomas de disnea, intolerancia al ejercicio o cambios de peso en opinión del investigador del centro).
10. Los sujetos con diagnóstico de glaucoma deben estar controlados y estables (sin cambios en el régimen de tratamiento dentro de los 3 meses anteriores a la selección).

11. Inclusión según la evaluación del investigador del estado médico general y según lo documentado por el historial médico, examen físico, evaluaciones de signos vitales, ECG de 12 derivaciones, evaluaciones de laboratorio clínico y observaciones generales.

    1. En la selección, se permiten ciertas anomalías de laboratorio si la anomalía es acorde con la obesidad subyacente del sujeto o la disfunción metabólica asociada (por ejemplo, dislipidemia e hiperglucemia), a menos que las anomalías sugieran una afección subyacente que pueda afectar la seguridad del sujeto o interferir con la evaluación de HU6 o interpretación de los resultados del estudio.
    2. Nota: Se permiten sujetos con elevación de la bilirrubina no conjugada debido al presunto síndrome de Gilbert.

Criterio de exclusión:

Los sujetos serán excluidos del estudio si se cumple alguno de los siguientes criterios:

1. Historial informado por el sujeto de aumento o pérdida de peso > 5 % en los 3 meses anteriores a la selección.
2. El sujeto tiene una pérdida de peso de >10 libras entre sus visitas de selección y de referencia.
3. El sujeto tiene antecedentes de cirrosis y/o descompensación hepática, incluyendo ascitis, encefalopatía hepática o hemorragia por varices.
4. El sujeto tiene antecedentes de pancreatitis aguda dentro de 1 año de la detección o pancreatitis crónica de cualquier causa.
5. Antecedentes de cualquier intervención de cirugía bariátrica, incluidas, entre otras, bandas gástricas, balón intragástrico, manga duodenal yeyunal o cirugía bariátrica o planes de cirugía bariátrica antes de concluir la participación en el estudio.
6. Tener obesidad inducida por otros trastornos endocrinológicos (p. ej., síndrome de Cushing, síndrome de ovario poliquístico) o formas monogenéticas o sindrómicas de obesidad diagnosticadas (p. ej., deficiencia del receptor de melanocortina 4 o síndrome de Prader-Willi).
7. Cualquier condición o historial quirúrgico o médico que, en opinión del investigador en consulta con el monitor médico, pueda alterar potencialmente la absorción, el metabolismo o la excreción del tratamiento del estudio.
8. Antecedentes o tratamiento de gastroparesia clínicamente significativa, enfermedad inflamatoria intestinal o cualquier cirugía del tracto gastrointestinal superior con la excepción de colecistectomía o procedimientos gástricos menores aprobados por el monitor médico.
9. Antecedentes (incluidos los antecedentes familiares) de hipertermia maligna.
10. Antecedentes de erupciones cutáneas crónicas graves y recurrentes de causa desconocida.
11. Antecedentes de malignidad en los últimos 5 años (excepto carcinoma cutáneo de células basales o escamosas, carcinoma in situ o cáncer de próstata de bajo grado).
12. Antecedentes de las siguientes afecciones cardiovasculares en los 3 meses anteriores a la aleatorización: infarto agudo de miocardio, accidente cerebrovascular (derrame cerebral), angina inestable, hospitalización por insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) o ICC aguda.
13. Insuficiencia cardíaca de clase funcional II, III o IV de la NYHA.
14. El sujeto tiene un marcapasos.
15. Enfermedad renal activa que requiere terapia, trasplante de riñón o eGFR <45 ml/min/1,73 m2 basado en la Ecuación de Creatinina de la Colaboración Epidemiológica de Enfermedades Renales Crónicas (CKD-EPI) (Inker 2021, Delgado 2022).
16. Enfermedad pulmonar significativa e inestable (enfermedad pulmonar obstructiva crónica [EPOC], enfisema, fibrosis pulmonar o asma) que requiere oxígeno o medicación diaria crónica. Tenga en cuenta que se permiten la EPOC leve y estable y el asma en los inhaladores.
17. El sujeto tiene un historial diagnosticado de apnea obstructiva del sueño o usa presión positiva continua en las vías respiratorias (CPAP).
18. El sujeto tiene diabetes monogenética o diabetes tipo 1.
19. El sujeto tiene antecedentes de cetoacidosis o estado hiperosmolar que requiere hospitalización en los 6 meses anteriores a la selección.
20. El sujeto tiene antecedentes de agranulocitosis.
21. El sujeto tiene la enfermedad de Wilson.
22. Antecedentes familiares (madre/padre/hermano) y/o personal de desprendimiento de retina en cualquier momento en el pasado.
23. El sujeto tiene antecedentes de vitrectomía previa debido a una afección retiniana previa.
24. El sujeto tiene una contraindicación para la dilatación para el examen oftalmológico.

25. Evidencia de lo siguiente en el examen oftalmológico de detección:

    1. Patología retiniana periférica, desgarros retinianos, enrejado o condición ocular no diabética que requiere tratamiento o intervención dentro de los 3 meses posteriores a la selección.
    2. Retinopatía diabética con exudados maculares o edema macular (la evidencia de microaneurismas no es una exclusión).
    3. Cualquier enfermedad macular activa que afecte la visión, incluyendo arrugas maculares (membrana epirretiniana), oclusión de la vena retiniana y degeneración macular.
    4. Sujetos con discapacidad visual significativa debido a la opacidad del cristalino por cataratas, de modo que se requerirá cirugía dentro de la duración del estudio en opinión del oftalmólogo consultor. (Se pueden incluir sujetos con cirugía de cataratas > 3 meses antes de la selección).
    5. El sujeto tiene opacidades sustanciales en los medios que impiden obtener imágenes retinianas exitosas.
26. Cualquier condición (p. ej., abuso continuo de sustancias, drogas o alcohol) que pueda interferir con la participación o la seguridad de las investigaciones, en opinión del investigador.
27. Antecedentes de consumo moderado de alcohol definido como beber ≥ 2 tragos por día para hombres o ≥ 1 trago por día para mujeres. (Una bebida se define como 12 onzas de cerveza, 5 onzas de vino, 1,5 onzas de licores destilados).
28. Sujetos con hipertensión no tratada, no controlada o inestable (presión arterial sistólica [PAS] >160 y/o presión arterial diastólica [PAD] >100 mmHg al repetir la evaluación en la selección). Si el sujeto recibe tratamiento con medicamentos antihipertensivos, el régimen debe ser estable al menos 1 mes antes de la selección.
29. Sujetos con hipotensión no tratada o persistente (PAS <90 mmHg) o hipotensión sintomática (que, en opinión del Investigador, requiere tratamiento activo).
30. Taquicardia (>100 latidos/minuto) en la selección.
31. QTcF > 450 ms en la selección para hombres y QTcF > 470 ms en la selección para mujeres.

32. Uso de cualquiera de los siguientes medicamentos:

    1. Los siguientes medicamentos antidiabéticos orales están prohibidos dentro de los 3 meses anteriores a la selección y durante todo el estudio: insulina, meglitinidas, sulfonilureas, tiazolidinedionas, agonistas del péptido similar al glucagón (GLP-1) y agonistas del polipéptido inhibidor gástrico (GIP)/GLP-1 .
    2. Los siguientes están prohibidos dentro de los 3 meses anteriores a la selección (o el uso planificado durante el estudio) cuando se usan para bajar de peso: preparación a base de hierbas, medicamentos de venta libre (OTC), pedidos por correo o medicamentos recetados.
    3. Estimulantes recetados o de venta libre, incluidos: dextroanfetamina/dexedrina, dextroanfetamina/producto combinado de anfetamina/Adderall o metilfenidato (Ritalin®, Concerta®).
    4. Uso reciente (dentro de los 3 meses posteriores a la selección) o actual de ácido obeticólico/Ocaliva, corticosteroides sistémicos, metotrexato, tamoxifeno, amiodarona o uso a largo plazo de tetraciclinas.
    5. Warfarina, heparina, inhibidores del factor Xa (p. ej., dabigatrán, betrixabán, edoxabán, apixabán y rivaroxabán).
    6. Vitamina E: uso de ursodiol o dosis altas de vitamina E (>400 UI/día) durante al menos 1 mes en los 6 meses anteriores o inicio de dosis altas de vitamina E en los 3 meses anteriores a la selección.
    7. Fármacos con alto riesgo de neutropenia idiosincrásica inducida por fármacos (IDIN) o agranulocitosis (Andres 2018, Curtis 2017): fármacos antitiroideos (propiltiouracilo y metimazol), ticlopidina, clozapina, fenotiazinas, sulfasalazina, vancomicina, amoxicilina, ceftriaxona, ciprofloxacino, cotrimaxozol, piperacilina -tazobactam y trimetoprim-sulfametoxazol (Bactrim® o Septra®).
    8. Medicamentos concomitantes que prolongan el intervalo QT/QTc y se sabe que están asociados con un mayor riesgo de Torsade des pointes como se identifica en la categoría de "Riesgo conocido" de la lista del sitio web https://crediblemeds.org/.

33. Tiene hepatitis aguda o crónica, signos y síntomas de cualquier otra enfermedad hepática que no sea la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD, por sus siglas en inglés)/NASH, o cualquiera de los siguientes, según lo determine el laboratorio central durante la evaluación:

    1. Razón internacional normalizada (INR) ≥1.3, o
    2. ALT >5.0× el ULN para el rango de referencia, o
    3. AST >5.0× el ULN para el rango de referencia, o
    4. Fosfatasa alcalina (ALP) >2,0 veces el ULN para el rango de referencia, o
    5. Bilirrubina total >1,2× el ULN para el rango de referencia (excepto en casos de Síndrome de Gilbert conocido).

34. Valores de laboratorio en la selección:

    1. Hemoglobina <9.5 g/dL, o
    2. ANC ≤1500/μL, o
    3. Hipertrigliceridemia marcada (>1000 mg/dL), o
    4. Cobre <LLN para el rango de referencia, o
    5. Ceruloplasmina <LLN para el rango de referencia, o
    6. Evidencia serológica de hepatitis B basada en el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAG), o
    7. Evidencia serológica de anticuerpos contra la hepatitis C (HCV Ab) y HCV RNA, o
    8. Evidencia serológica del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

35. Intolerancia a la resonancia magnética o con condiciones contraindicadas para los procedimientos de resonancia magnética que incluyen, entre otros:

    1. Tener clips quirúrgicos/implantes metálicos/metralla -o-
    2. Claustrofobia, tiene antecedentes de claustrofobia o intolerancia a los espacios cerrados o pequeños.
36. Participación en otro ensayo clínico en el momento de la selección o exposición a cualquier agente en investigación, incluidos los agentes tópicos, dentro de los 30 días o 5 semividas anteriores al Día 1, lo que sea mayor.
37. Para los sujetos con una infección viral, bacteriana o parasitaria activa reciente, deben haber interrumpido cualquier tratamiento para su infección al menos 5 días antes de la selección. Los pacientes que den positivo para COVID-19 durante el período de selección deben tener una prueba rápida de antígeno negativa antes de la aleatorización.