三种 HU6 剂量水平和安慰剂对患有非酒精性脂肪性肝炎风险的 2 型糖尿病肥胖受试者的安全性和有效性的 2 期研究

纳入标准：

1. 能够了解研究的程序和要求，并为受保护的健康信息披露提供书面知情同意和授权。
2. 愿意并且能够遵守研究方案的要求。

3. 知情同意时年龄≥18岁的男性或女性。

   1. 有生育能力的女性受试者必须是非哺乳期女性，在筛选和基线时尿妊娠测试呈阴性证实未怀孕，并且使用并同意继续使用有效避孕方法至少 4 周或使用双屏障法首次研究药物给药前 2 周至最后一次研究药物给药后 30 天。
   2. 无生育能力的女性受试者必须经过手术绝育（例如，子宫切除术、双侧输卵管结扎术、卵巢切除术）或绝经后（筛选时卵泡刺激素 [FSH] >40 U/L 超过 1 年没有月经）。
   3. 有生育能力的女性受试者在研究期间以及最后一次服用研究药物后至少 30 天内不得捐献卵子。
   4. 未进行输精管结扎术的男性受试者和/或已进行输精管结扎术但术后 2 次精子检测均未呈阴性的受试者必须同意从首次服用研究药物时起至术后 90 天使用可接受的避孕方法。最后一剂研究药物，并且在研究期间以及最后一剂研究药物后至少 90 天内不捐献精子。
4. 体重指数（BMI）≥30.0 kg/m2。
5. 受试者接受 Fibroscan® 筛查，CAP 评分 >306 分贝每米 (dB/m)，CAP 的四分位距 (IQR) <30 dB/m。
6. 任何 BMI 和体重达到允许通过磁共振成像质子密度脂肪分数 (MRI-PDFF) 筛查的受试者，其肝脏脂肪必须通过 MRI-PDFF 筛查确定≥8%。

7. 受试者患有 T2D，且满足以下所有标准：

   1. 筛查前 ≥6 个月进行 T2D 诊断（根据美国糖尿病协会 [ADA 2022a] 定义），
   2. 筛查 HbA1c 在 6.5% 至 10.5%（含）之间，并且
   3. 受试者仅接受饮食和运动治疗 - 或 - 受试者正在接受稳定的二甲双胍、二肽基肽酶 4 (DPP-4) 抑制剂和/或钠-葡萄糖转运蛋白 2 (SGLT2) 抑制剂（稳定剂量定义为无变化或<筛选前 3 个月内剂量变化 50%）。
8. 有至少一次自我报告的节食减肥失败史。
9. 临床甲状腺功能正常，通过研究者在筛选时使用 TSH 和 T4 测试的甲状腺概况进行评估，由研究者根据受试者的病史进行评估。 具有稳定甲状腺疾病史且已服用稳定剂量甲状腺药物至少 4 个月的受试者可以入组。 （对研究者的指导：一般来说，TSH 值大于 1.5× 正常上限 (ULN) 或小于 1.5× 正常下限 (LLN) 将被排除，但需要在 T4 的背景下进行解释。 在 TSH 值在这些范围内的受试者中，应该没有证据表明临床上显着的、未充分治疗的甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退症可能导致呼吸困难、运动不耐受或体重变化症状（现场研究者认为）。
10. 诊断为青光眼的受试者必须控制并稳定（筛选前 3 个月内治疗方案没有变化）。

11. 根据研究者对一般医疗状况的评估以及病史、体格检查、生命体征评估、12 导联心电图、临床实验室评估和一般观察记录进行纳入。

    1. 在筛选时，如果异常与受试者潜在的肥胖或相关代谢功能障碍（例如血脂异常和高血糖）相称，则允许某些实验室异常，除非异常表明可能影响受试者安全或干扰 HU6 评估的潜在病症或研究结果的解释。
    2. 注意：由于假定的吉尔伯特综合征而导致未结合胆红素升高的受试者是允许的。

排除标准：

如果满足以下任何条件，受试者将被排除在研究之外：

1. 受试者报告筛选前 3 个月内体重增加或减少 >5% 的历史。
2. 受试者在筛查和基线访视之间体重减轻了 >10 磅。
3. 受试者有肝硬化和/或肝功能失代偿病史，包括腹水、肝性脑病或静脉曲张出血。
4. 受试者在筛查后 1 年内有急性胰腺炎病史或任何原因的慢性胰腺炎病史。
5. 任何减肥手术干预的历史，包括但不限于膝部束带、胃内球囊、十二指肠空肠套管或减肥手术或研究参与结束之前的减肥手术计划。
6. 患有由其他内分泌疾病（例如库欣综合征、多囊卵巢综合征）引起的肥胖，或诊断为单基因或综合征形式的肥胖（例如黑皮质素 4 受体缺乏症或普瑞德威利综合征）。
7. 研究者在咨询医疗监察员后认为可能改变研究治疗药物的吸收、代谢或排泄的任何手术或医疗状况或病史。
8. 有临床意义的胃轻瘫、炎症性肠病或除胆囊切除术外的任何上消化道手术史或接受过治疗，或经医疗监护仪批准的小型胃手术。
9. 恶性高热史（包括任何家族史）。
10. 有不明原因的慢性严重复发性皮疹病史。
11. 5年内有恶性肿瘤病史（皮肤基底癌或鳞状细胞癌、原位癌或低级别前列腺癌除外）。
12. 随机分组前3个月内有以下心血管疾病史：急性心肌梗塞、脑血管意外（中风）、不稳定型心绞痛、因充血性心力衰竭（CHF）住院或急性CHF。
13. NYHA 功能性 II 级、III 级或 IV 级心力衰竭。
14. 对象有起搏器。
15. 需要治疗、肾移植或 eGFR <45 mL/min/1.73 的活动性肾病 m2 基于慢性肾脏病流行病学协作 (CKD-EPI) 肌酐方程（Inker 2021，D​​elgado 2022）。
16. 需要吸氧或长期每日用药的严重且不稳定的肺部疾病（慢性阻塞性肺病 [COPD]、肺气肿、肺纤维化或哮喘）。 请注意，轻度、稳定的慢性阻塞性肺病和哮喘患者使用吸入器是允许的。
17. 受试者有阻塞性睡眠呼吸暂停的诊断病史或使用持续气道正压通气 (CPAP)。
18. 受试者患有单基因糖尿病或 1 型糖尿病。
19. 受试者在筛选前 6 个月内有酮症酸中毒或高渗状态史，需要住院治疗。
20. 受试者有任何粒细胞缺乏病史。
21. 对象患有威尔逊氏病。
22. 过去任何时间有家族（母亲/父亲/兄弟姐妹）和/或个人视网膜脱离史。
23. 由于先前的视网膜状况，受试者有先前玻璃体切除术的病史。
24. 受试者有进行眼科检查散瞳的禁忌症。

25. 筛查眼科检查的以下证据：

    1. 筛查后 3 个月内需要治疗或干预的周边视网膜病变、视网膜撕裂、格子或非糖尿病眼部疾病。
    2. 伴有黄斑渗出物或黄斑水肿的糖尿病视网膜病变（不排除存在微动脉瘤的证据）。
    3. 任何影响视力的活动性黄斑疾病，包括黄斑皱褶（视网膜前膜）、视网膜静脉阻塞和黄斑变性。
    4. 由于白内障导致的晶状体混浊而导致视力严重受损的受试者，根据咨询眼科医生的意见，需要在研究期间进行手术。 （可能包括筛选前 >3 个月接受过白内障手术的受试者。）
    5. 对象有大量的介质混浊，妨碍了成功的视网膜成像。
26. 研究者认为可能干扰调查的参与或安全的任何状况（例如，持续的物质、药物或酒精滥用）。
27. 中度饮酒史定义为男性每天饮酒 ≥ 2 杯，女性每天饮酒 ≥ 1 杯。 （一杯饮料的定义为 12 盎司啤酒、5 盎司葡萄酒、1.5 盎司蒸馏酒。）。
28. 患有未经治疗、不受控制或不稳定高血压的受试者（筛选时重复评估时收缩压 [SBP] >160 和/或舒张压 [DBP] >100 mmHg）。 如果受试者接受抗高血压药物治疗，则该治疗方案必须在筛选前至少 1 个月保持稳定。
29. 患有未经治疗或持续性低血压（SBP <90 mmHg）或有症状的低血压（研究者认为需要积极治疗）的受试者。
30. 筛查时出现心动过速（>100 次/分钟）。
31. 男性筛查时 QTcF > 450 毫秒，女性筛查时 QTcF > 470 毫秒。

32. 使用以下任何药物：

    1. 筛选前 3 个月内以及整个研究期间禁止使用以下口服抗糖尿病药物：胰岛素、美格列奈类、磺酰脲类、噻唑烷二酮类、胰高血糖素样肽 (GLP-1) 激动剂和抑胃多肽 (GIP)/GLP-1 激动剂。
    2. 用于减肥时，筛选前（或研究期间计划使用）3 个月内禁止使用以下药物：草药制剂、非处方 (OTC) 药物、邮购或处方药。
    3. 处方或非处方兴奋剂包括：右旋苯丙胺/Dexedrine、右旋苯丙胺/苯丙胺组合产品/Adderall 或哌醋甲酯（Ritalin®、Concerta®）。
    4. 最近（筛查后 3 个月内）或当前使用奥贝胆酸/Ocaliva、全身性皮质类固醇、甲氨蝶呤、他莫昔芬、胺碘酮或长期使用四环素。
    5. 华法林、肝素、Xa 因子抑制剂（例如达比加群、贝曲西班、艾多沙班、阿哌沙班和利伐沙班）。
    6. 维生素 E：在前 6 个月内使用熊二醇或高剂量维生素 E（>400 IU/天）至少 1 个月，或在筛选前 3 个月内开始高剂量维生素 E。
    7. 具有特异质药物性中性粒细胞减少症 (IDIN) 或粒细胞缺乏症高风险的药物（Andres 2018，Curtis 2017）：抗甲状腺药物（丙硫氧嘧啶和他巴唑）、噻氯匹定、氯氮平、吩噻嗪、柳氮磺吡啶、万古霉素、阿莫西林、头孢曲松、环丙沙星、复方曲唑、哌拉西林-他唑巴坦和甲氧苄啶-磺胺甲恶唑（Bactrim® 或 Septra®）。
    8. 延长 QT/QTc 间期并已知与尖端扭转型室性心动过速风险增加相关的伴随药物，如 https://crediblemeds.org/ 网站列表类别“已知风险”中所确定。

33. 患有急性或慢性肝炎、除非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD)/NASH 之外的任何其他肝脏疾病的体征和症状，或中心实验室在筛查期间确定的以下任何一项：

    1. 国际标准化比值（INR）≥1.3，或
    2. ALT >5.0×参考范围的 ULN，或
    3. AST >5.0×参考范围的 ULN，或
    4. 碱性磷酸酶 (ALP) >2.0× 参考范围的 ULN，或
    5. 总胆红素>1.2×参考范围的ULN（已知吉尔伯特综合征的病例除外）。

34. 筛选时的实验室值：

    1. 血红蛋白 <9.5 g/dL，或
    2. ANC ≤1500/μL，或
    3. 明显的高甘油三酯血症（>1000 mg/dL），或
    4. 铜<参考范围LLN，或
    5. 铜蓝蛋白<参考范围的LLN，或
    6. 基于乙型肝炎表面抗原 (HBsAG) 的乙型肝炎血清学证据，或
    7. 丙型肝炎抗体 (HCV Ab) 和 HCV RNA 的血清学证据，或
    8. 人类免疫缺陷病毒（HIV）的血清学证据。

35. 对 MRI 不耐受或存在 MRI 手术禁忌的情况，包括但不限于：

    1. 有手术夹/金属植入物/弹片 -或 -
    2. 幽闭恐惧症，有幽闭恐惧症史，或不容忍封闭或狭小的空间。
36. 在筛选时参加另一项临床试验或在第 1 天之前的 30 天内或 5 个半衰期（以较长者为准）接触任何研究药物（包括外用药物）。
37. 对于最近患有活动性病毒、细菌或寄生虫感染的受试者，他们必须在筛查前至少 5 天停止任何感染治疗。 在筛选期间 COVID-19 检测呈阳性的患者在随机分组前必须进行快速抗原检测呈阴性。