Ph 2-onderzoek naar de veiligheid en werkzaamheid van drie HU6-dosisniveaus en placebo bij zwaarlijvige proefpersonen met type 2-diabetes die risico lopen op niet-alcoholische steatohepatitis

Inclusiecriteria:

1. In staat om de procedures en vereisten van het onderzoek te begrijpen en schriftelijke geïnformeerde toestemming en autorisatie te geven voor openbaarmaking van beschermde gezondheidsinformatie.
2. Bereid en in staat om te voldoen aan de eisen van het studieprotocol.

3. Man of vrouw ≥18 jaar oud op het moment van geïnformeerde toestemming.

   1. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten geen borstvoeding geven, niet zwanger zijn, zoals bevestigd door een negatieve zwangerschapstest in de urine bij Screening en Baseline, en een effectieve anticonceptiemethode gebruiken en ermee instemmen om gedurende ten minste 4 weken een effectieve anticonceptiemethode te blijven gebruiken of een dubbele barrièremethode voor 2 weken voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel tot 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
   2. Vrouwelijke proefpersonen die niet zwanger kunnen worden, moeten chirurgisch steriel zijn (bijv. hysterectomie, bilaterale afbinding van de eileiders, ovariëctomie) of postmenopauzaal (geen menstruatie gedurende >1 jaar met follikelstimulerend hormoon [FSH] > 40 E/L bij screening).
   3. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden mogen geen eicellen doneren tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
   4. Mannelijke proefpersonen die geen vasectomie hebben ondergaan en/of proefpersonen die een vasectomie hebben ondergaan maar geen 2 negatieve spermatesten na de operatie hebben gehad, moeten ermee instemmen een aanvaardbare anticonceptiemethode te gebruiken vanaf het moment van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel tot 90 dagen erna. de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, en om geen sperma te doneren tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
4. Lichaamsmassa-index (BMI) ≥30,0 kg/m2.
5. Onderwerp heeft een screening Fibroscan®, CAP-score >306 decibel per meter (dB/m), en het interkwartielbereik (IQR) van de CAP <30 dB/m.
6. Elke proefpersoon met een BMI en lichaamsgewicht van een omvang die screening door Magnetic Resonance Imaging Proton Density Fat Fraction (MRI-PDFF) mogelijk maakt, moet ≥8% levervet hebben bepaald door screening MRI-PDFF.

7. Proefpersoon heeft T2D die aan alle volgende criteria voldoet:

   1. T2D-diagnose (gebaseerd op American Diabetes Associate [ADA 2022a]-definitie) ≥6 maanden voorafgaand aan screening,
   2. Screening HbA1c tussen 6,5% en 10,5%, inclusief, en
   3. Proefpersoon wordt behandeld met alleen dieet en lichaamsbeweging -of- proefpersoon krijgt stabiele metformine, dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4)-remmers en/of natrium-glucose transporter 2 (SGLT2)-remmers (stabiele dosis wordt gedefinieerd als geen verandering of < 50% dosisverandering binnen de periode van 3 maanden voorafgaand aan de screening).
8. Heeft een voorgeschiedenis van ten minste één zelfgerapporteerde mislukte dieetpoging om lichaamsgewicht te verliezen.
9. Klinisch euthyroïde zoals beoordeeld door een schildklierprofiel met behulp van TSH- en T4-testen bij screening zoals beoordeeld door de onderzoeker op basis van de medische geschiedenis van de proefpersoon. Proefpersonen met een stabiele geschiedenis van schildklieraandoeningen en die gedurende minimaal 4 maanden stabiele doses schildkliermedicatie hebben gebruikt, kunnen worden ingeschreven. (Richtlijn voor onderzoeker: Over het algemeen zouden TSH-waarden hoger dan 1,5× de bovengrens van normaal (ULN) of minder dan 1,5× de ondergrens van normaal (LLN) uitgesloten zijn, maar het moet worden geïnterpreteerd in de context van T4. Bij proefpersonen met TSH-waarden binnen deze bereiken zou er naar de mening van de locatieonderzoeker geen bewijs moeten zijn van klinisch significante, onvoldoende behandelde hyper- of hypothyreoïdie die zou kunnen bijdragen aan symptomen van kortademigheid, inspanningsintolerantie of gewichtsveranderingen.).
10. Proefpersonen met een diagnose van glaucoom moeten onder controle en stabiel zijn (geen veranderingen in het behandelingsregime binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening).

11. Opname volgens de beoordeling van de algemene medische status door de onderzoeker en zoals gedocumenteerd door medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, beoordelingen van vitale functies, 12-afleidingen ECG, klinische laboratoriumbeoordelingen en algemene observaties.

    1. Bij screening zijn bepaalde laboratoriumafwijkingen toegestaan ​​als de afwijking in verhouding staat tot de onderliggende obesitas van de proefpersoon of daarmee samenhangende metabole disfunctie (bijvoorbeeld dyslipidemie en hyperglycemie), tenzij de afwijkingen wijzen op een onderliggende aandoening die de veiligheid van de proefpersoon kan beïnvloeden of de evaluatie van HU6 kan verstoren. of interpretatie van de studieresultaten.
    2. Opmerking: Proefpersonen met een verhoging van ongeconjugeerd bilirubine als gevolg van vermoedelijk het syndroom van Gilbert zijn toegestaan.

Uitsluitingscriteria:

Onderwerpen worden uitgesloten van het onderzoek als aan een van de volgende criteria wordt voldaan:

1. Onderwerp-gerapporteerde geschiedenis van gewichtstoename of -verlies> 5% in 3 maanden voorafgaand aan screening.
2. Proefpersoon heeft meer dan 10 pond gewichtsverlies tussen hun screening en basislijnbezoeken.
3. De patiënt heeft een voorgeschiedenis van cirrose en/of leverdecompensatie, waaronder ascites, hepatische encefalopathie of varicesbloedingen.
4. De patiënt heeft een voorgeschiedenis van acute pancreatitis binnen 1 jaar na screening of chronische pancreatitis ongeacht de oorzaak.
5. Geschiedenis van elke interventie voor bariatrische chirurgie, inclusief maar niet beperkt tot lapbanding, intragastrische ballon, duodenum-jejunale sleeve of bariatrische chirurgie of plannen voor bariatrische chirurgie voorafgaand aan de afsluiting van deelname aan het onderzoek.
6. Obesitas hebben veroorzaakt door andere endocrinologische aandoeningen (bijv. Cushing-syndroom, polycysteus ovariumsyndroom) of gediagnosticeerde monogenetische of syndromale vormen van obesitas (bijv. Melanocortine 4-receptordeficiëntie of Prader-Willi-syndroom).
7. Elke chirurgische of medische aandoening of geschiedenis die, naar de mening van de onderzoeker in overleg met de medische monitor, mogelijk de absorptie, het metabolisme of de uitscheiding van de onderzoeksbehandeling kan veranderen.
8. Geschiedenis van of behandeling van klinisch significante gastroparese, inflammatoire darmziekte of een operatie van het bovenste deel van het maagdarmkanaal, met uitzondering van cholecystectomie, of kleine maagprocedures die zijn goedgekeurd door de medische monitor.
9. Geschiedenis (inclusief eventuele familiegeschiedenis) van kwaadaardige hyperthermie.
10. Geschiedenis van chronische ernstige terugkerende huiduitslag met onbekende oorzaak.
11. Geschiedenis van maligniteit binnen 5 jaar (behalve cutaan basaal- of plaveiselcelcarcinoom, carcinoma-in-situ of laaggradige prostaatkanker).
12. Geschiedenis van de volgende cardiovasculaire aandoeningen binnen 3 maanden voorafgaand aan randomisatie: acuut myocardinfarct, cerebrovasculair accident (beroerte), onstabiele angina, ziekenhuisopname vanwege congestief hartfalen (CHF) of acuut CHF.
13. NYHA Functioneel Klasse II, III of IV hartfalen.
14. Onderwerp heeft een pacemaker.
15. Actieve nierziekte waarvoor therapie, niertransplantatie of eGFR <45 ml/min/1,73 nodig is m2 gebaseerd op de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) Creatinine Equation (Inker 2021, Delgado 2022).
16. Significante en onstabiele longziekte (chronische obstructieve longziekte [COPD], emfyseem, longfibrose of astma) waarvoor zuurstof of chronische dagelijkse medicatie nodig is. Merk op dat milde, stabiele COPD en astma op inhalatoren zijn toegestaan.
17. Onderwerp heeft een gediagnosticeerde geschiedenis van obstructieve slaapapneu of gebruikt continue positieve luchtwegdruk (CPAP).
18. Proefpersoon heeft monogenetische diabetes of diabetes type 1.
19. Proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van ketoacidose of hyperosmolaire toestand waarvoor ziekenhuisopname nodig was in de 6 maanden voorafgaand aan de screening.
20. Proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van agranulocytose.
21. Onderwerp heeft de ziekte van Wilson.
22. Familiaire (moeder/vader/broer of zus) en/of persoonlijke voorgeschiedenis van netvliesloslating op enig moment in het verleden.
23. Proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van eerdere vitrectomie vanwege een eerdere aandoening van het netvlies.
24. Proefpersoon heeft een contra-indicatie voor dilatatie voor oogheelkundig onderzoek.

25. Bewijs van het volgende bij screening oftalmologisch onderzoek:

    1. Perifere netvliespathologie, netvliesscheuren, rooster of niet-diabetische oogaandoening die behandeling of interventie binnen 3 maanden na screening vereist.
    2. Diabetische retinopathie met macula-exsudaten of macula-oedeem (bewijs van microaneurysma's is geen uitsluiting).
    3. Elke actieve maculaire aandoening die het gezichtsvermogen beïnvloedt, inclusief maculaire rimpel (epiretinaal membraan), occlusie van de retinale ader en maculaire degeneratie.
    4. Proefpersonen met een significante visuele beperking als gevolg van vertroebeling van de lens door cataract, zodat een operatie nodig zal zijn binnen de duur van het onderzoek naar de mening van de raadplegende oogarts. (Proefpersonen met een cataractoperatie >3 maanden voorafgaand aan de screening kunnen worden opgenomen.)
    5. Het onderwerp heeft substantiële media-opaciteit die succesvolle beeldvorming van het netvlies in de weg staat.
26. Elke omstandigheid (bijv. aanhoudend middelen-, drugs- of alcoholmisbruik) die naar de mening van de onderzoeker de deelname aan of de veiligheid van onderzoeken kan verstoren.
27. Een voorgeschiedenis van matig alcoholgebruik gedefinieerd als het drinken van ≥ 2 drankjes per dag voor mannen of ≥ 1 drankje per dag voor vrouwen. (Een drankje wordt gedefinieerd als 12 ons bier, 5 ons wijn, 1,5 ons gedistilleerde drank.).
28. Proefpersonen met onbehandelde, ongecontroleerde of onstabiele hypertensie (systolische bloeddruk [SBP] >160 en/of diastolische bloeddruk [DBP] >100 mmHg bij herhaalde evaluatie bij screening). Als de patiënt wordt behandeld met antihypertensiva, moet het regime ten minste 1 maand voorafgaand aan de screening stabiel zijn.
29. Proefpersonen met onbehandelde of aanhoudende hypotensie (SBP <90 mmHg) of symptomatische hypotensie (die naar de mening van de onderzoeker actieve behandeling vereist).
30. Tachycardie (>100 slagen/minuut) bij screening.
31. QTcF > 450 msec bij screening voor mannen en QTcF > 470 msec bij screening voor vrouwen.

32. Gebruik van een van de volgende medicijnen:

    1. De volgende orale antidiabetica zijn verboden binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening en worden gedurende de hele studie voortgezet: insuline, meglitiniden, sulfonylureumderivaten, thiazolidinedionen, glucagon-achtige peptide (GLP-1)-agonisten en gastrische remmende polypeptide (GIP)/GLP-1-agonisten .
    2. Het volgende is verboden binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening (of gepland gebruik tijdens het onderzoek) bij gebruik voor gewichtsverlies: kruidenpreparaten, vrij verkrijgbare geneesmiddelen (OTC), postorder of geneesmiddelen op recept.
    3. Recept- of vrij verkrijgbare stimulerende middelen, waaronder: dextroamfetamine/dexedrine, dextroamfetamine/amfetamine-combinatieproduct/Adderall of methylfenidaat (Ritalin®, Concerta®).
    4. Recent (binnen 3 maanden na screening) of huidig ​​gebruik van obeticholzuur/Ocaliva, systemische corticosteroïden, methotrexaat, tamoxifen, amiodaron of langdurig gebruik van tetracyclines.
    5. Warfarine, heparine, factor Xa-remmers (bijv. dabigatran, betrixaban, edoxaban, apixaban en rivaroxaban).
    6. Vitamine E: gebruik van ursodiol of hoge dosis vitamine E (> 400 IE/dag) gedurende ten minste 1 maand in de afgelopen 6 maanden of gestart met hoge dosis vitamine E in de afgelopen 3 maanden van de screening.
    7. Geneesmiddelen met een hoog risico op idiosyncratische geneesmiddelgeïnduceerde neutropenie (IDIN) of agranulocytose (Andres 2018, Curtis 2017): schildklierremmende geneesmiddelen (propylthiouracil en methimazol), ticlopidine, clozapine, fenothiazinen, sulfasalazine, vancomycine, amoxicilline, ceftriaxon, ciprofloxacine, cotrimaxazol, piperacilline -tazobactam en trimethoprim-sulfamethoxazol (Bactrim® of Septra®).
    8. Gelijktijdige medicatie die het QT/QTc-interval verlengt en waarvan bekend is dat ze in verband worden gebracht met een verhoogd risico op Torsade des Pointes, zoals geïdentificeerd in de https://crediblemeds.org/ websitelijstcategorie 'Known Risk'.

33. Heb acute of chronische hepatitis, tekenen en symptomen van een andere leverziekte dan niet-alcoholische leververvetting (NAFLD)/NASH, of een van de volgende, zoals vastgesteld door het centrale laboratorium tijdens de screening:

    1. Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≥1,3, of
    2. ALT >5,0× de ULN voor het referentiebereik, of
    3. AST >5,0× de ULN voor het referentiebereik, of
    4. Alkalische fosfatase (ALP) >2,0× de ULN voor het referentiebereik, of
    5. Totaal bilirubine >1,2× de ULN voor het referentiebereik (behalve voor gevallen van bekend syndroom van Gilbert).

34. Laboratoriumwaarden bij screening:

    1. Hemoglobine <9,5 g/dL, of
    2. ANC ≤1500/μL, of
    3. Duidelijke hypertriglyceridemie (>1000 mg/dL), of
    4. Koper <LLN voor het referentiebereik, of
    5. Ceruloplasmine <LLN voor het referentiebereik, of
    6. Serologisch bewijs van hepatitis B op basis van hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAG), of
    7. Serologisch bewijs van hepatitis C-antilichaam (HCV Ab) en HCV-RNA, of
    8. Serologisch bewijs van humaan immunodeficiëntievirus (HIV).

35. Intolerantie voor MRI of met aandoeningen die gecontra-indiceerd zijn voor MRI-procedures, inclusief maar niet beperkt tot:

    1. Met chirurgische clips/metalen implantaten/granaatscherven -of-
    2. Claustrofobie, een voorgeschiedenis van claustrofobie of intolerantie voor gesloten of kleine ruimtes hebben.
36. Deelname aan een ander klinisch onderzoek op het moment van screening of blootstelling aan een onderzoeksmiddel, inclusief topische middelen, binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden voorafgaand aan dag 1, welke van de twee het langst is.
37. Personen met een recente actieve virale, bacteriële of parasitaire infectie moeten ten minste 5 dagen voorafgaand aan de screening de behandeling voor hun infectie hebben gestaakt. Patiënten die tijdens de screeningperiode positief testen op COVID-19, moeten voorafgaand aan randomisatie een negatieve snelle antigeentest ondergaan.