Ph 2-studie av sikkerhet og effekt av tre HU6-dosenivåer og placebo hos overvektige personer med type 2-diabetes med risiko for ikke-alkoholisk Steatohepatitt

Inklusjonskriterier:

1. Kunne forstå prosedyrene og kravene til studien og gi skriftlig informert samtykke og autorisasjon for avsløring av beskyttet helseinformasjon.
2. Villig og i stand til å etterkomme kravene i studieprotokollen.

3. Mann eller kvinne ≥18 år på tidspunktet for informert samtykke.

   1. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må være ikke-ammende, ikke gravide som bekreftet av en negativ uringraviditetstest ved screening og baseline, og bruke, og samtykke i å fortsette å bruke, en effektiv prevensjonsmetode i minst 4 uker eller dobbel barrieremetode for 2 uker før første studielegemiddeladministrering til 30 dager etter siste dose med studiemedisin.
   2. Kvinnelige personer med ikke-fertil alder må være kirurgisk sterile (f.eks. hysterektomi, bilateral tubal ligering, ooforektomi) eller postmenopausale (ingen menstruasjon i >1 år med follikkelstimulerende hormon [FSH] >40 U/L ved screening).
   3. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må ikke donere egg i løpet av studien og i minst 30 dager etter siste dose av studiemedikamentet.
   4. Mannlige forsøkspersoner som ikke har gjennomgått en vasektomi og/eller personer som har gjennomgått en vasektomi, men ikke har hatt 2 negative tester for sædceller etter operasjonen, må samtykke i å bruke en akseptabel prevensjonsmetode fra tidspunktet for første dose av studiemedikamentet til 90 dager etter den siste dosen av studiemedikamentet, og å ikke donere sæd under studien og i minst 90 dager etter den siste dosen av studiemedikamentet.
4. Kroppsmasseindeks (BMI) ≥30,0 kg/m2.
5. Personen har en screening Fibroscan®, CAP-score >306 desibel per meter (dB/m), og interkvartilområdet (IQR) til CAP <30 dB/m.
6. Ethvert individ med en BMI og kroppsvekt av en størrelsesorden som tillater screening ved hjelp av magnetisk resonansavbildning Proton Density Fat Fraction (MRI-PDFF) må ha ≥8 % leverfett bestemt ved screening av MRI-PDFF.

7. Emnet har T2D som oppfyller alle følgende kriterier:

   1. T2D-diagnose (basert på American Diabetes Associate [ADA 2022a] definisjon) ≥6 måneder før screening,
   2. Screening av HbA1c mellom 6,5 % og 10,5 %, inklusive, og
   3. Personen behandles med diett og trening alene - eller - pasienten får stabil metformin, dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4)-hemmere og/eller natriumglukosetransporter 2 (SGLT2)-hemmere (stabil dose er definert som ingen endring eller < 50 % endring i dose innen 3-månedersperioden før screening).
8. Har en historie med minst én selvrapportert mislykket diettforsøk for å gå ned i kroppsvekt.
9. Klinisk euthyroid vurdert av en skjoldbruskkjertelprofil ved bruk av TSH- og T4-testing ved screening som vurdert av etterforskeren basert på pasientens medisinske historie. Personer med en stabil historie med skjoldbruskkjertelsykdom og som har vært på stabile doser av skjoldbruskkjertelmedisiner i minimum 4 måneder kan innmeldes. (Veiledning til etterforsker: Generelt vil TSH-verdier større enn 1,5× øvre normalgrense (ULN) eller mindre enn 1,5× nedre normalgrense (LLN) være ekskluderende, men det må tolkes i sammenheng med T4. Hos personer med TSH-verdier innenfor disse områdene skal det ikke være bevis for klinisk signifikant, utilstrekkelig behandlet hyper- eller hypotyreose som kan bidra til symptomer på dyspné, treningsintoleranse eller vektendringer etter stedsforskerens oppfatning.).
10. Pasienter med diagnosen glaukom må være kontrollert og stabil (ingen endringer i behandlingsregime innen 3 måneder før screening).

11. Inkludering i henhold til etterforskers vurdering av generell medisinsk status og som dokumentert av sykehistorie, fysisk undersøkelse, vurderinger av vitale tegn, 12-avlednings-EKG, kliniske laboratorievurderinger og generelle observasjoner.

    1. Ved screening er visse laboratorieavvik tillatt dersom abnormiteten står i forhold til forsøkspersonens underliggende fedme eller assosierte metabolske dysfunksjon (for eksempel dyslipidemi og hyperglykemi), med mindre abnormitetene antyder en underliggende tilstand som kan påvirke pasientens sikkerhet eller forstyrre evalueringen av HU6 eller tolkning av studieresultatene.
    2. Merk: Personer med forhøyet ukonjugert bilirubin på grunn av presumptivt Gilberts syndrom er tillatt.

Ekskluderingskriterier:

Forsøkspersoner vil bli ekskludert fra studien hvis noen av følgende kriterier er oppfylt:

1. Forsøksrapportert historie med vektøkning eller -tap >5 % i 3 måneder før screening.
2. Forsøkspersonen har et vekttap på over 10 pund mellom screening og baseline-besøk.
3. Personen har en historie med skrumplever og/eller leverdekompensasjon, inkludert ascites, hepatisk encefalopati eller variceal blødning.
4. Personen har en historie med akutt pankreatitt innen 1 år etter screening eller kronisk pankreatitt uansett årsak.
5. Historie om fedmekirurgi, inkludert men ikke begrenset til lap banding, intragastrisk ballong, duodenal-jejunal sleeve eller fedmekirurgi eller planer for fedmekirurgi før avsluttet studiedeltakelse.
6. Har fedme indusert av andre endokrinologiske lidelser (f.eks. Cushings syndrom, polycystisk ovariesyndrom) eller diagnostisert monogenetiske eller syndromiske former for fedme (f.eks. Melanocortin 4-reseptormangel eller Prader-Willi syndrom).
7. Enhver kirurgisk eller medisinsk tilstand eller historie som, etter etterforskerens mening i samråd med den medisinske monitoren, potensielt kan endre absorpsjonen, metabolismen eller utskillelsen av studiebehandlingen.
8. Anamnese med eller behandling for klinisk signifikant gastroparese, inflammatorisk tarmsykdom eller kirurgi i den øvre mage-tarmkanalen med unntak av kolecystektomi eller mindre gastriske prosedyrer som er godkjent av medisinsk monitor.
9. Anamnese (inkludert familiehistorie) med ondartet hypertermi.
10. Anamnese med kroniske alvorlige tilbakevendende hudutslett av ukjent årsak.
11. Anamnese med malignitet innen 5 år (unntatt kutant basal- eller plateepitelkarsinom, carcinoma-in-situ eller lavgradig prostatakreft).
12. Anamnese med følgende kardiovaskulære tilstander innen 3 måneder før randomisering: akutt hjerteinfarkt, cerebrovaskulær ulykke (slag), ustabil angina, sykehusinnleggelse på grunn av kongestiv hjertesvikt (CHF) eller akutt CHF.
13. NYHA funksjonell klasse II, III eller IV hjertesvikt.
14. Forsøkspersonen har en pacemaker.
15. Aktiv nyresykdom som krever terapi, nyretransplantasjon eller eGFR <45 ml/min/1,73 m2 basert på Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) Kreatininequation (Inker 2021, Delgado 2022).
16. Betydelig og ustabil lungesykdom (kronisk obstruktiv lungesykdom [KOLS], emfysem, lungefibrose eller astma) som krever oksygen eller kronisk daglig medisinering. Merk at mild, stabil KOLS og astma på inhalatorer er tillatt.
17. Personen har en diagnostisert historie med obstruktiv søvnapné eller bruker kontinuerlig positivt luftveistrykk (CPAP).
18. Personen har monogenetisk diabetes eller type 1 diabetes.
19. Personen har en historie med ketoacidose eller hyperosmolar tilstand som krever sykehusinnleggelse i de 6 månedene før screening.
20. Personen har noen historie med agranulocytose.
21. Personen har Wilsons sykdom.
22. Familiær (mor/far/søsken) og/eller personlig historie med netthinneavløsning tidligere.
23. Pasienten har tidligere hatt vitrektomi på grunn av tidligere retinal tilstand.
24. Forsøkspersonen har kontraindikasjon for dilatasjon for oftalmologisk undersøkelse.

25. Bevis på følgende ved screening oftalmologisk undersøkelse:

    1. Perifer retinal patologi, retinal rifter, gitter eller ikke-diabetisk okulær tilstand som krever behandling eller intervensjon innen 3 måneder etter screening.
    2. Diabetisk retinopati med makulaeksudater eller makulaødem (bevis på mikroaneurismer er ikke en utelukkelse).
    3. Enhver aktiv makulær sykdom som påvirker synet, inkludert makulær rynning (epiretinal membran), retinal veneokklusjon og makuladegenerasjon.
    4. Personer med betydelig synshemming på grunn av linseopasitet fra grå stær, slik at kirurgi vil være nødvendig i løpet av studien etter den rådgivende øyelegens oppfatning. (Forsøkspersoner med kataraktoperasjon >3 måneder før screening kan inkluderes.)
    5. Emnet har betydelige medieopaciteter som utelukker vellykket netthinneavbildning.
26. Enhver tilstand (f.eks. pågående stoff-, narkotika- eller alkoholmisbruk) som kan forstyrre deltakelse eller sikkerheten ved undersøkelser, etter etterforskerens mening.
27. En historie med moderat alkoholforbruk definert som å drikke ≥ 2 drinker per dag for menn eller ≥ 1 drink per dag for kvinner. (En drink er definert som 12 gram øl, 5 gram vin, 1,5 gram destillert brennevin.).
28. Personer med ubehandlet, ukontrollert eller ustabil hypertensjon (systolisk blodtrykk [SBP] >160 og/eller diastolisk blodtrykk [DBP] >100 mmHg ved gjentatt evaluering ved screening). Hvis pasienten behandles med antihypertensiv medisin, må kuren være stabil minst 1 måned før screening.
29. Personer med ubehandlet eller vedvarende hypotensjon (SBP <90 mmHg) eller symptomatisk hypotensjon (som, etter utrederens oppfatning, krever aktiv behandling).
30. Takykardi (>100 slag/minutt) ved screening.
31. QTcF > 450 msek ved screening for hanner og QTcF > 470 msek ved screening for kvinner.

32. Bruk av noen av følgende medisiner:

    1. Følgende orale antidiabetika er forbudt innen 3 måneder før screening og fortsetter gjennom hele studien: insulin, meglitinider, sulfonylurea, tiazolidindioner, glukagon-lignende peptid (GLP-1) agonister og gastrisk hemmende polypeptid (GIP)/GLP-1 agonister .
    2. Følgende er forbudt innen 3 måneder før screening (eller planlagt bruk under studien) når det brukes til vekttap: urtepreparat, reseptfritt (OTC) legemiddel, postordre eller reseptbelagte legemidler.
    3. Reseptbelagte eller OTC-stimulerende midler inkludert: dekstroamfetamin/deksedrin, dekstroamfetamin/amfetamin kombinasjonsprodukt/Adderall, eller metylfenidat (Ritalin®, Concerta®).
    4. Nylig (innen 3 måneder etter screening) eller nåværende bruk av obeticholsyre/Ocaliva, systemiske kortikosteroider, metotreksat, tamoxifen, amiodaron eller langvarig bruk av tetracykliner.
    5. Warfarin, heparin, faktor Xa-hemmere (f.eks. dabigatran, betrixaban, edoksaban, apixaban og rivaroxaban).
    6. Vitamin E: bruk av ursodiol eller høydose vitamin E (>400 IE/dag) i minst 1 måned i løpet av de siste 6 månedene eller startet høydose vitamin E i løpet av de foregående 3 månedene etter screening.
    7. Legemidler med høy risiko for idiosynkratisk medikamentindusert nøytropeni (IDIN) eller agranulocytose (Andres 2018, Curtis 2017): antithyreoideamedisiner (propyltiouracil og methimazol), tiklopidin, klozapin, fenotiaziner, sulfasalazin, vankomoksisylin, ciftamakscillin, ciftamakscillin, ciftamakscillin, ciftamakscillin, ciftamakscillin, ceft racillin -tazobactam, og trimetoprim-sulfametoksazol (Bactrim® eller Septra®).
    8. Samtidig medisinering som forlenger QT/QTc-intervallet og er kjent for å være assosiert med økt risiko for Torsade des pointes som identifisert i https://crediblemeds.org/ nettstedlistekategorien "Kjent risiko".

33. Har akutt eller kronisk hepatitt, tegn og symptomer på annen leversykdom bortsett fra alkoholfri fettleversykdom (NAFLD)/NASH, eller noe av det følgende, som bestemt av sentrallaboratoriet under screening:

    1. Internasjonalt normalisert forhold (INR) ≥1,3, eller
    2. ALT >5,0× ULN for referanseområdet, eller
    3. AST >5,0× ULN for referanseområdet, eller
    4. Alkalisk fosfatase (ALP) >2,0× ULN for referanseområdet, eller
    5. Totalt bilirubin >1,2× ULN for referanseområdet (unntatt tilfeller av kjent Gilberts syndrom).

34. Laboratorieverdier ved screening:

    1. Hemoglobin <9,5 g/dL, eller
    2. ANC ≤1500/μL, eller
    3. Markert hypertriglyseridemi (>1000 mg/dL), eller
    4. Kobber <LLN for referanseområdet, eller
    5. Ceruloplasmin <LLN for referanseområdet, eller
    6. Serologiske bevis på hepatitt B basert på hepatitt B overflateantigen (HBsAG), eller
    7. Serologiske bevis på hepatitt C-antistoff (HCV Ab) og HCV RNA, eller
    8. Serologiske bevis på humant immunsviktvirus (HIV).

35. Intoleranse overfor MR eller med forhold som er kontraindisert for MR-prosedyrer, inkludert men ikke begrenset til:

    1. Å ha kirurgiske klips/metalliske implantater/skrapnel -eller-
    2. Klaustrofobi, har en historie med klaustrofobi, eller intoleranse overfor lukkede eller små rom.
36. Deltakelse i en annen klinisk studie på tidspunktet for screening eller eksponering for et hvilket som helst undersøkelsesmiddel, inkludert topikale midler, innen 30 dager eller 5 halveringstider før dag 1, avhengig av hva som er lengst.
37. For personer med en nylig aktiv viral, bakteriell eller parasittisk infeksjon, må de ha avsluttet enhver behandling for infeksjonen minst 5 dager før screening. Pasienter som tester positivt for COVID-19 i løpet av screeningsperioden må ha en negativ hurtigantigentest før randomisering.