Ph 2-undersøgelse af sikkerheden og effektiviteten af ​​tre HU6-dosisniveauer og placebo hos overvægtige personer med type 2-diabetes med risiko for ikke-alkoholisk Steatohepatitis

Inklusionskriterier:

1. I stand til at forstå undersøgelsens procedurer og krav og give skriftligt informeret samtykke og tilladelse til videregivelse af beskyttede sundhedsoplysninger.
2. Villig og i stand til at overholde kravene i studieprotokollen.

3. Mand eller kvinde ≥18 år på tidspunktet for informeret samtykke.

   1. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal være ikke-ammende, ikke gravide, som bekræftet af en negativ uringraviditetstest ved screening og baseline, og bruge og acceptere at fortsætte med at bruge en effektiv præventionsmetode i mindst 4 uger eller dobbeltbarrieremetode for 2 uger før indgivelse af første forsøgslægemiddel indtil 30 dage efter den sidste dosis forsøgslægemiddel.
   2. Kvindelige forsøgspersoner af ikke-fertil alder skal være kirurgisk sterile (f.eks. hysterektomi, bilateral tubal ligering, oophorektomi) eller postmenopausale (ingen menstruation i >1 år med follikelstimulerende hormon [FSH] >40 U/L ved screening).
   3. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder må ikke donere æg under undersøgelsen og i mindst 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
   4. Mandlige forsøgspersoner, der ikke har fået foretaget en vasektomi og/eller forsøgspersoner, der har fået foretaget en vasektomi, men ikke har haft 2 negative tests for sæd efter operationen, skal acceptere at bruge en acceptabel præventionsmetode fra tidspunktet for første dosis af undersøgelseslægemidlet indtil 90 dage efter. den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet og ikke at donere sæd under undersøgelsen og i mindst 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
4. Body mass index (BMI) ≥30,0 kg/m2.
5. Forsøgspersonen har en screening Fibroscan®, CAP score >306 decibel pr. meter (dB/m) og interkvartilområdet (IQR) af CAP <30 dB/m.
6. Ethvert individ med et BMI og kropsvægt af en størrelsesorden, der tillader screening ved hjælp af magnetisk resonansbilleddannelse, protondensitetsfedtfraktion (MRI-PDFF) skal have ≥8 % leverfedt bestemt ved screening af MRI-PDFF.

7. Emnet har T2D, der opfylder alle følgende kriterier:

   1. T2D-diagnose (baseret på American Diabetes Associate [ADA 2022a] definition) ≥6 måneder før screening,
   2. Screening af HbA1c mellem 6,5 % og 10,5 % inklusive, og
   3. Forsøgspersonen behandles med diæt og motion alene - eller - forsøgspersonen får stabil metformin, dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) hæmmere og/eller natrium-glucose transporter 2 (SGLT2) hæmmere (stabil dosis er defineret som ingen ændring eller < 50 % ændring i dosis inden for 3-månedersperioden før screening).
8. Har en historie med mindst én selvrapporteret mislykket diætindsats for at tabe kropsvægt.
9. Klinisk euthyroid vurderet ved en skjoldbruskkirtelprofil ved hjælp af TSH- og T4-test ved screening som vurderet af investigator baseret på forsøgspersonens sygehistorie. Forsøgspersoner med en stabil historie med skjoldbruskkirtelsygdom, og som har været på stabile doser af skjoldbruskkirtelmedicin i minimum 4 måneder, kan tilmeldes. (Vejledning til efterforsker: Generelt vil TSH-værdier større end 1,5× øvre normalgrænse (ULN) eller mindre end 1,5× nedre normalgrænse (LLN) være ekskluderende, men det skal fortolkes i sammenhæng med T4. Hos forsøgspersoner med TSH-værdier inden for disse intervaller bør der ikke være tegn på klinisk signifikant, utilstrækkeligt behandlet hyper- eller hypothyroidisme, der kan bidrage til symptomer på dyspnø, træningsintolerance eller vægtændringer efter stedsforskerens mening.).
10. Forsøgspersoner med en diagnose af glaukom skal være kontrollerede og stabile (ingen ændringer i behandlingsregimet inden for 3 måneder før screening).

11. Inkludering som pr. investigator vurdering af generel medicinsk status og som dokumenteret ved sygehistorie, fysisk undersøgelse, vurderinger af vitale tegn, 12-aflednings-EKG, kliniske laboratorievurderinger og generelle observationer.

    1. Ved screening er visse laboratorieabnormiteter tilladt, hvis abnormiteten står i forhold til forsøgspersonens underliggende fedme eller associerede metaboliske dysfunktion (f.eks. dyslipidæmi og hyperglykæmi), medmindre abnormiteterne tyder på en underliggende tilstand, som kan påvirke forsøgspersonens sikkerhed eller forstyrre evalueringen af ​​HU6 eller fortolkning af undersøgelsesresultaterne.
    2. Bemærk: Personer med forhøjet ukonjugeret bilirubin på grund af formodet Gilberts syndrom er tilladt.

Ekskluderingskriterier:

Forsøgspersoner vil blive udelukket fra undersøgelsen, hvis et af følgende kriterier er opfyldt:

1. Forsøgsrapporteret historie med vægtøgning eller -tab >5 % i 3 måneder før screening.
2. Forsøgspersonen har >10-pund vægttab mellem deres screening og baseline besøg.
3. Forsøgspersonen har en historie med skrumpelever og/eller leverdekompensation, herunder ascites, hepatisk encefalopati eller varicealblødning.
4. Forsøgspersonen har en historie med akut pancreatitis inden for 1 år efter screening eller kronisk pancreatitis af enhver årsag.
5. Historie om enhver fedmekirurgisk intervention, herunder men ikke begrænset til lapbånd, intragastrisk ballon, duodenal-jejunal ærme eller fedmekirurgi eller planer for fedmekirurgi før afslutningen af ​​studiedeltagelsen.
6. Har fedme induceret af andre endokrinologiske lidelser (f.eks. Cushings syndrom, polycystisk ovariesyndrom) eller diagnosticeret monogenetiske eller syndromiske former for fedme (f.eks. Melanocortin 4-receptormangel eller Prader-Willi syndrom).
7. Enhver kirurgisk eller medicinsk tilstand eller historie, som efter investigatorens mening i samråd med den medicinske monitor potentielt kan ændre absorptionen, metabolismen eller udskillelsen af ​​undersøgelsesbehandlingen.
8. Anamnese med eller behandling for klinisk signifikant gastroparese, inflammatorisk tarmsygdom eller enhver operation i den øvre mave-tarmkanal med undtagelse af kolecystektomi eller mindre gastriske procedurer, der er godkendt af den medicinske monitor.
9. Anamnese (herunder enhver familiehistorie) med malign hypertermi.
10. Anamnese med kroniske alvorlige tilbagevendende hududslæt af ukendt årsag.
11. Anamnese med malignitet inden for 5 år (undtagen kutant basal- eller pladecellecarcinom, carcinoma-in-situ eller lavgradig prostatacancer).
12. Anamnese med følgende kardiovaskulære tilstande inden for 3 måneder før randomisering: akut myokardieinfarkt, cerebrovaskulær ulykke (slagtilfælde), ustabil angina, hospitalsindlæggelse på grund af kongestiv hjertesvigt (CHF) eller akut CHF.
13. NYHA funktionel klasse II, III eller IV hjertesvigt.
14. Forsøgspersonen har en pacemaker.
15. Aktiv nyresygdom, der kræver behandling, nyretransplantation eller eGFR <45 ml/min/1,73 m2 baseret på Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) kreatininligning (Inker 2021, Delgado 2022).
16. Betydelig og ustabil lungesygdom (kronisk obstruktiv lungesygdom [KOL], emfysem, lungefibrose eller astma), der kræver ilt eller kronisk daglig medicin. Bemærk, at mild, stabil KOL og astma på inhalatorer er tilladt.
17. Forsøgspersonen har en diagnosticeret historie med obstruktiv søvnapnø eller bruger kontinuerligt positivt luftvejstryk (CPAP).
18. Forsøgspersonen har monogenetisk diabetes eller type 1 diabetes.
19. Forsøgspersonen har en historie med ketoacidose eller hyperosmolær tilstand, der kræver hospitalsindlæggelse i de 6 måneder forud for screening.
20. Forsøgspersonen har nogen historie med agranulocytose.
21. Forsøgspersonen har Wilsons sygdom.
22. Familiær (mor/far/søskende) og/eller personlig historie med nethindeløsning noget tidligere tidspunkt.
23. Forsøgspersonen har tidligere haft vitrektomi på grund af tidligere retinal tilstand.
24. Forsøgspersonen har kontraindikation til dilatation til oftalmologisk undersøgelse.

25. Bevis for følgende ved screening af oftalmologisk undersøgelse:

    1. Perifer retinal patologi, retinal tårer, gitter eller ikke-diabetisk okulær tilstand, der kræver behandling eller intervention inden for 3 måneder efter screening.
    2. Diabetisk retinopati med makulaeksudater eller makulaødem (bevis på mikroaneurismer er ikke en udelukkelse).
    3. Enhver aktiv makulær sygdom, der påvirker synet, inklusive makulær rynkning (epiretinal membran), retinal veneokklusion og makuladegeneration.
    4. Forsøgspersoner med betydelig synsnedsættelse på grund af linseopacitet fra grå stær, således at operation vil være påkrævet inden for undersøgelsens varighed efter den rådgivende øjenlæges vurdering. (Forsøgspersoner med kataraktoperation >3 måneder før screening kan inkluderes.)
    5. Emnet har betydelige medieuklarheder, der udelukker vellykket retinal billeddannelse.
26. Enhver tilstand (f.eks. igangværende stof-, stof- eller alkoholmisbrug), der kan forstyrre deltagelse eller sikkerhed i undersøgelser, efter efterforskerens mening.
27. En historie med moderat alkoholforbrug defineret som at drikke ≥ 2 drinks om dagen for mænd eller ≥ 1 drink om dagen for kvinder. (En drink er defineret som 12 ounces øl, 5 ounces vin, 1,5 ounces destilleret spiritus.).
28. Personer med ubehandlet, ukontrolleret eller ustabil hypertension (systolisk blodtryk [SBP] >160 og/eller diastolisk blodtryk [DBP] >100 mmHg efter gentagen evaluering ved screening). Hvis patienten behandles med antihypertensiv medicin, skal kuren være stabil mindst 1 måned før screening.
29. Forsøgspersoner med ubehandlet eller vedvarende hypotension (SBP <90 mmHg) eller symptomatisk hypotension (som efter investigators mening kræver aktiv behandling).
30. Takykardi (>100 slag/minut) ved screening.
31. QTcF > 450 msek ved screening for hanner og QTcF > 470 msek ved screening for kvinder.

32. Brug af nogen af ​​følgende lægemidler:

    1. Følgende orale antidiabetiske lægemidler er forbudt inden for 3 måneder før screening og fortsætter gennem hele undersøgelsen: insulin, meglitinider, sulfonylurinstoffer, thiazolidindioner, glukagon-lignende peptid (GLP-1) agonister og gastrisk hæmmende polypeptid (GIP)/GLP-1 agonister .
    2. Følgende er forbudt inden for 3 måneder før screening (eller planlagt brug under undersøgelsen), når det bruges til vægttab: urtepræparat, håndkøbslægemiddel (OTC), postordre eller receptpligtigt lægemiddel.
    3. Receptpligtige eller OTC-stimulerende midler, herunder: dextroamphetamin/Dexedrine, dextroamphetamin/amfetamin kombinationsprodukt/Adderall eller methylphenidat (Ritalin®, Concerta®).
    4. Nylig (inden for 3 måneder efter screening) eller aktuel brug af obeticholsyre/Ocaliva, systemiske kortikosteroider, methotrexat, tamoxifen, amiodaron eller langvarig brug af tetracycliner.
    5. Warfarin, heparin, faktor Xa-hæmmere (f.eks. dabigatran, betrixaban, edoxaban, apixaban og rivaroxaban).
    6. E-vitamin: brug af ursodiol eller højdosis E-vitamin (>400 IE/dag) i mindst 1 måned inden for de foregående 6 måneder eller påbegyndt højdosis E-vitamin inden for de foregående 3 måneder efter screening.
    7. Lægemidler med høj risiko for idiosynkratisk lægemiddelinduceret neutropeni (IDIN) eller agranulocytose (Andres 2018, Curtis 2017): antithyreoidealægemidler (propylthiouracil og methimazol), ticlopidin, clozapin, phenothiaziner, sulfasalazin, vancomoxicillin, ciftamoxicillin, ciftamaxriaxol, ciftamaxrioxol, racillin -tazobactam og trimethoprim-sulfamethoxazol (Bactrim® eller Septra®).
    8. Samtidig medicin, der forlænger QT/QTc-intervallet og vides at være forbundet med øget risiko for Torsade des pointes, som identificeret i https://crediblemeds.org/-webstedets listekategori for 'Kendt risiko'.

33. Har akut eller kronisk hepatitis, tegn og symptomer på enhver anden leversygdom end nonalcoholic fatty lever disease (NAFLD)/NASH, eller et af følgende, som bestemt af det centrale laboratorium under screening:

    1. International normaliseret ratio (INR) ≥1,3, eller
    2. ALT >5,0× ULN for referenceområdet, eller
    3. AST >5,0× ULN for referenceområdet, eller
    4. Alkalisk fosfatase (ALP) >2,0× ULN for referenceområdet, eller
    5. Total bilirubin >1,2× ULN for referenceområdet (undtagen tilfælde af kendt Gilberts syndrom).

34. Laboratorieværdier ved screening:

    1. Hæmoglobin <9,5 g/dL, eller
    2. ANC ≤1500/μL, eller
    3. Udtalt hypertriglyceridæmi (>1000 mg/dL), eller
    4. Kobber <LLN for referenceområdet, eller
    5. Ceruloplasmin <LLN for referenceområdet, eller
    6. Serologiske beviser for hepatitis B baseret på hepatitis B overfladeantigen (HBsAG), eller
    7. Serologiske tegn på hepatitis C-antistof (HCV Ab) og HCV-RNA, eller
    8. Serologiske beviser for human immundefektvirus (HIV).

35. Intolerance over for MR eller med tilstande, der er kontraindiceret til MR-procedurer, herunder men ikke begrænset til:

    1. At have kirurgiske clips/metalliske implantater/splinter -eller-
    2. Klaustrofobi, har en historie med klaustrofobi eller intolerance over for lukkede eller små rum.
36. Deltagelse i et andet klinisk forsøg på tidspunktet for screening eller eksponering for ethvert forsøgsmiddel, inklusive topiske midler, inden for 30 dage eller 5 halveringstider før dag 1, alt efter hvad der er længst.
37. For forsøgspersoner med en nylig aktiv viral, bakteriel eller parasitisk infektion skal de have afbrudt enhver behandling for deres infektion mindst 5 dage før screening. Patienter, der tester positive for COVID-19 i screeningsperioden, skal have en negativ hurtig antigentest før randomisering.