Ph 2 Studio sulla sicurezza e l'efficacia di tre livelli di dose di HU6 e placebo in soggetti obesi con diabete di tipo 2 a rischio di steatoepatite non alcolica

Criterio di inclusione:

1. In grado di comprendere le procedure e i requisiti dello studio e fornire il consenso informato scritto e l'autorizzazione alla divulgazione di informazioni sanitarie protette.
2. Disponibilità e capacità di rispettare i requisiti del protocollo di studio.

3. Maschio o femmina ≥18 anni di età al momento del consenso informato.

   1. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere non in allattamento, non in stato di gravidanza, come confermato da un test di gravidanza sulle urine negativo allo screening e al basale, e utilizzare, e accettare di continuare a utilizzare, un metodo contraccettivo efficace per almeno 4 settimane o un metodo a doppia barriera per 2 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
   2. I soggetti di sesso femminile in età non fertile devono essere chirurgicamente sterili (ad es. isterectomia, legatura bilaterale delle tube, ovariectomia) o in post-menopausa (nessuna mestruazione da > 1 anno con ormone follicolo-stimolante [FSH] > 40 U/L allo screening).
   3. I soggetti di sesso femminile in età fertile non devono donare ovuli durante lo studio e per almeno 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
   4. I soggetti di sesso maschile che non hanno subito una vasectomia e/o i soggetti che hanno subito una vasectomia ma non hanno avuto 2 test postoperatori negativi per lo sperma devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile dal momento della prima dose del farmaco in studio fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio e di non donare sperma durante lo studio e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
4. Indice di massa corporea (BMI) ≥30,0 kg/m2.
5. Il soggetto ha uno screening Fibroscan®, un punteggio CAP >306 decibel per metro (dB/m) e l'intervallo interquartile (IQR) del CAP <30 dB/m.
6. Qualsiasi soggetto con un indice di massa corporea e un peso corporeo di entità tale da consentire lo screening mediante risonanza magnetica (MRI-PDFF) deve avere una percentuale di grasso epatico ≥8% determinata mediante screening MRI-PDFF.

7. Il soggetto ha T2D che soddisfa tutti i seguenti criteri:

   1. diagnosi di T2D (basata sulla definizione dell'American Diabetes Associate [ADA 2022a]) ≥6 mesi prima dello screening,
   2. Screening HbA1c tra il 6,5% e il 10,5%, inclusi, e
   3. Il soggetto è trattato solo con dieta ed esercizio fisico -oppure- il soggetto sta ricevendo metformina stabile, inibitori della dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4) e/o inibitori del trasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT2) (la dose stabile è definita come nessun cambiamento o < modifica del 50% della dose entro il periodo di 3 mesi prima dello screening).
8. Ha una storia di almeno uno sforzo dietetico non riuscito auto-riferito per perdere peso corporeo.
9. Clinicamente eutiroideo come valutato da un profilo tiroideo che utilizza test TSH e T4 allo screening come valutato dallo sperimentatore in base alla storia medica del soggetto. Possono essere arruolati soggetti con una storia stabile di malattie della tiroide e che hanno assunto dosi stabili di farmaci per la tiroide per un minimo di 4 mesi. (Guida allo sperimentatore: in generale, i valori di TSH superiori a 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) o inferiori a 1,5 volte il limite inferiore della norma (LLN) sarebbero esclusivi, ma necessitano di interpretazione nel contesto di T4. In soggetti con valori di TSH compresi in questi intervalli, non dovrebbero esserci prove di iper- o ipotiroidismo clinicamente significativo, trattato in modo insufficiente, che potrebbero contribuire a sintomi di dispnea, intolleranza all'esercizio o variazioni di peso secondo l'opinione del ricercatore del sito.).
10. I soggetti con diagnosi di glaucoma devono essere controllati e stabili (nessun cambiamento nel regime di trattamento nei 3 mesi precedenti lo screening).

11. Inclusione secondo la valutazione dello sperimentatore dello stato medico generale e come documentato da anamnesi, esame fisico, valutazioni dei segni vitali, ECG a 12 derivazioni, valutazioni cliniche di laboratorio e osservazioni generali.

    1. Allo screening, sono consentite alcune anomalie di laboratorio se l'anomalia è commisurata all'obesità sottostante del soggetto o alla disfunzione metabolica associata (ad esempio, dislipidemia e iperglicemia), a meno che le anomalie non suggeriscano una condizione sottostante che possa influire sulla sicurezza del soggetto o interferire con la valutazione di HU6 o interpretazione dei risultati dello studio.
    2. Nota: sono ammessi soggetti con aumento della bilirubina non coniugata dovuto a presunta sindrome di Gilbert.

Criteri di esclusione:

I soggetti saranno esclusi dallo studio se uno dei seguenti criteri è soddisfatto:

1. Anamnesi riferita dal soggetto di aumento o perdita di peso >5% nei 3 mesi precedenti lo screening.
2. Il soggetto ha una perdita di peso superiore a 10 libbre tra lo screening e le visite di riferimento.
3. - Il soggetto ha una storia di cirrosi e/o scompenso epatico, inclusa ascite, encefalopatia epatica o sanguinamento da varici.
4. - Il soggetto ha una storia di pancreatite acuta entro 1 anno dallo screening o pancreatite cronica di qualsiasi causa.
5. Storia di qualsiasi intervento di chirurgia bariatrica, inclusi ma non limitati a fasciatura addominale, palloncino intragastrico, manica duodenale-digiunale o chirurgia bariatrica o piani per chirurgia bariatrica prima della conclusione della partecipazione allo studio.
6. Avere obesità indotta da altri disturbi endocrinologici (ad es. Sindrome di Cushing, sindrome dell'ovaio policistico) o diagnosi di forme monogenetiche o sindromiche di obesità (ad es. Deficit del recettore della melanocortina 4 o sindrome di Prader-Willi).
7. Qualsiasi condizione o anamnesi chirurgica o medica che, secondo l'opinione dello sperimentatore in consultazione con il monitor medico, potrebbe potenzialmente alterare l'assorbimento, il metabolismo o l'escrezione del trattamento in studio.
8. Anamnesi o trattamento per gastroparesi clinicamente significativa, malattia infiammatoria intestinale o qualsiasi intervento chirurgico del tratto gastrointestinale superiore ad eccezione della colecistectomia o procedure gastriche minori approvate dal monitor medico.
9. Storia (inclusa qualsiasi storia familiare) di ipertermia maligna.
10. Storia di eruzioni cutanee croniche gravi ricorrenti di causa sconosciuta.
11. Storia di malignità entro 5 anni (eccetto carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma in situ o carcinoma prostatico di basso grado).
12. Anamnesi delle seguenti condizioni cardiovascolari nei 3 mesi precedenti la randomizzazione: infarto miocardico acuto, accidente cerebrovascolare (ictus), angina instabile, ricovero ospedaliero dovuto a insufficienza cardiaca congestizia (CHF) o CHF acuto.
13. Insufficienza cardiaca di classe funzionale NYHA II, III o IV.
14. Il soggetto ha un pacemaker.
15. Malattia renale attiva che richiede terapia, trapianto di rene o eGFR <45 mL/min/1,73 m2 basato sull'equazione della creatinina della Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) (Inker 2021, Delgado 2022).
16. Malattia polmonare significativa e instabile (broncopneumopatia cronica ostruttiva [BPCO], enfisema, fibrosi polmonare o asma) che richiedono ossigeno o farmaci giornalieri cronici. Si noti che sono consentiti BPCO lieve e stabile e asma con inalatori.
17. Il soggetto ha una storia diagnosticata di apnea ostruttiva del sonno o usa la pressione positiva continua delle vie aeree (CPAP).
18. Il soggetto ha il diabete monogenetico o il diabete di tipo 1.
19. - Il soggetto ha una storia di chetoacidosi o stato iperosmolare che richiede il ricovero in ospedale nei 6 mesi precedenti lo screening.
20. Il soggetto ha una storia di agranulocitosi.
21. Il soggetto ha la malattia di Wilson.
22. Anamnesi familiare (madre/padre/fratello) e/o personale di distacco di retina in qualsiasi momento del passato.
23. Il soggetto ha una storia di precedente vitrectomia a causa di precedenti condizioni retiniche.
24. Il soggetto ha una controindicazione alla dilatazione per esame oftalmologico.

25. Evidenza di quanto segue all'esame oftalmologico di screening:

    1. Patologia retinica periferica, lacrime retiniche, reticolo o condizione oculare non diabetica che richiede trattamento o intervento entro 3 mesi dallo screening.
    2. Retinopatia diabetica con essudati maculari o edema maculare (l'evidenza di microaneurismi non è un'esclusione).
    3. Qualsiasi malattia maculare attiva che colpisce la vista, inclusi pucker maculare (membrana epiretinica), occlusione della vena retinica e degenerazione maculare.
    4. - Soggetti con compromissione visiva significativa dovuta all'opacità del cristallino da cataratta tale che sarà necessario un intervento chirurgico entro la durata dello studio secondo l'opinione dell'oftalmologo consulente. (Possono essere inclusi soggetti con intervento di cataratta >3 mesi prima dello screening.)
    5. Il soggetto presenta sostanziali opacità mediali che precludono il successo dell'imaging retinico.
26. Qualsiasi condizione (ad es. abuso di sostanze, droghe o alcol in corso) che possa interferire con la partecipazione o la sicurezza delle indagini, secondo l'opinione dell'investigatore.
27. Una storia di consumo moderato di alcol definito come bere ≥ 2 drink al giorno per gli uomini o ≥ 1 drink al giorno per le donne. (Una bevanda è definita come 12 once di birra, 5 once di vino, 1,5 once di distillati.).
28. Soggetti con ipertensione non trattata, non controllata o instabile (pressione arteriosa sistolica [SBP] >160 e/o pressione arteriosa diastolica [DBP] >100 mmHg dopo valutazione ripetuta allo screening). Se il soggetto è trattato con farmaci antipertensivi, il regime deve essere stabile almeno 1 mese prima dello screening.
29. Soggetti con ipotensione non trattata o persistente (SBP <90 mmHg) o ipotensione sintomatica (che, a parere dello sperimentatore, richiede un trattamento attivo).
30. Tachicardia (>100 battiti/minuto) allo screening.
31. QTcF > 450 msec allo screening per i maschi e QTcF > 470 msec allo screening per le femmine.

32. Uso di uno dei seguenti farmaci:

    1. I seguenti farmaci antidiabetici orali sono vietati nei 3 mesi precedenti lo screening e continuano durante lo studio: insulina, meglitinidi, sulfoniluree, tiazolidinedioni, agonisti del peptide simile al glucagone (GLP-1) e agonisti del polipeptide inibitorio gastrico (GIP)/GLP-1 .
    2. Quanto segue è proibito nei 3 mesi precedenti lo screening (o l'uso pianificato durante lo studio) se utilizzato per la perdita di peso: preparazione a base di erbe, farmaci da banco (OTC), vendita per corrispondenza o farmaci con prescrizione medica.
    3. Stimolanti da prescrizione o da banco inclusi: destroanfetamina/dexedrina, prodotto combinato destroanfetamina/anfetamina/Adderall o metilfenidato (Ritalin®, Concerta®).
    4. Uso recente (entro 3 mesi dallo screening) o attuale di acido obeticolico/Ocaliva, corticosteroidi sistemici, metotrexato, tamoxifene, amiodarone o uso a lungo termine di tetracicline.
    5. Warfarin, eparina, inibitori del fattore Xa (ad es. dabigatran, betrixaban, edoxaban, apixaban e rivaroxaban).
    6. Vitamina E: uso di ursodiolo o vitamina E ad alte dosi (>400 UI/giorno) per almeno 1 mese nei 6 mesi precedenti o inizio di vitamina E ad alte dosi nei 3 mesi precedenti lo screening.
    7. Farmaci ad alto rischio di neutropenia idiosincratica indotta da farmaci (IDIN) o agranulocitosi (Andres 2018, Curtis 2017): farmaci antitiroidei (propiltiouracile e metimazolo), ticlopidina, clozapina, fenotiazine, sulfasalazina, vancomicina, amoxicillina, ceftriaxone, ciprofloxacina, cotrimaxozolo, piperacillina -tazobactam e trimetoprim-sulfametossazolo (Bactrim® o Septra®).
    8. Farmaci concomitanti che prolungano l'intervallo QT/QTc e sono noti per essere associati ad un aumentato rischio di torsione di punta, come identificato nella categoria "Rischio noto" dell'elenco del sito web https://crediblemeds.org/.

33. Avere epatite acuta o cronica, segni e sintomi di qualsiasi altra malattia del fegato diversa dalla steatosi epatica non alcolica (NAFLD)/NASH, o una qualsiasi delle seguenti, come determinato dal laboratorio centrale durante lo screening:

    1. Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≥1,3, o
    2. ALT >5,0× l'ULN per l'intervallo di riferimento, o
    3. AST >5,0× l'ULN per l'intervallo di riferimento, o
    4. Fosfatasi alcalina (ALP) >2,0 × l'ULN per l'intervallo di riferimento, o
    5. Bilirubina totale >1,2× l'ULN per l'intervallo di riferimento (ad eccezione dei casi di sindrome di Gilbert nota).

34. Valori di laboratorio allo screening:

    1. Emoglobina <9,5 g/dL, o
    2. ANC ≤1500/μL, o
    3. Ipertrigliceridemia marcata (>1000 mg/dL), o
    4. Rame <LLN per l'intervallo di riferimento, o
    5. Ceruloplasmina <LLN per l'intervallo di riferimento, o
    6. Evidenza sierologica di epatite B basata sull'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAG), o
    7. Evidenza sierologica di anticorpi contro l'epatite C (HCV Ab) e HCV RNA, o
    8. Evidenza sierologica del virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

35. Intolleranza alla risonanza magnetica o con condizioni controindicate per le procedure di risonanza magnetica, inclusi ma non limitati a:

    1. Avere clip chirurgiche/impianti metallici/schegge -oppure-
    2. Claustrofobia, hanno una storia di claustrofobia o intolleranza a spazi chiusi o piccoli.
36. Partecipazione a un'altra sperimentazione clinica al momento dello screening o esposizione a qualsiasi agente sperimentale, inclusi agenti topici, entro 30 giorni o 5 emivite prima del Giorno 1, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
37. Per i soggetti con una recente infezione virale, batterica o parassitaria attiva, devono aver interrotto qualsiasi trattamento per la loro infezione almeno 5 giorni prima dello screening. I pazienti che risultano positivi al COVID-19 durante il periodo di screening devono sottoporsi a un test antigenico rapido negativo prima della randomizzazione.