PH-2-Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit von drei HU6-Dosierungen und Placebo bei adipösen Patienten mit Typ-2-Diabetes und dem Risiko einer nichtalkoholischen Steatohepatitis

Einschlusskriterien:

1. Kann die Verfahren und Anforderungen der Studie verstehen und eine schriftliche Einverständniserklärung und Genehmigung für die Offenlegung geschützter Gesundheitsinformationen erteilen.
2. Bereit und in der Lage, die Anforderungen des Studienprotokolls einzuhalten.

3. Männlich oder weiblich ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung.

   1. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen nicht stillen, nicht schwanger sein, was durch einen negativen Urin-Schwangerschaftstest bei Screening und Baseline bestätigt wurde, und eine wirksame Verhütungsmethode für mindestens 4 Wochen oder eine Doppelbarriere-Methode anwenden und sich damit einverstanden erklären, diese auch weiterhin anzuwenden 2 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments bis 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.
   2. Weibliche Probanden im nicht gebärfähigen Alter müssen chirurgisch steril sein (z. B. Hysterektomie, bilaterale Tubenligatur, Oophorektomie) oder postmenopausal sein (keine Menstruation für > 1 Jahr mit follikelstimulierendem Hormon [FSH] > 40 U/L beim Screening).
   3. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter dürfen während der Studie und mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments keine Eizellen spenden.
   4. Männliche Probanden, die sich keiner Vasektomie unterzogen haben, und/oder Probanden, die sich einer Vasektomie unterzogen haben, bei denen aber nach der Operation keine zwei negativen Spermientests durchgeführt wurden, müssen zustimmen, vom Zeitpunkt der ersten Dosis des Studienmedikaments bis 90 Tage danach eine akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden die letzte Dosis des Studienmedikaments einzunehmen und während der Studie und für mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments kein Sperma zu spenden.
4. Body-Mass-Index (BMI) ≥30,0 kg/m2.
5. Der Proband verfügt über einen Screening-Fibroscan®, einen CAP-Wert von >306 Dezibel pro Meter (dB/m) und einen Interquartilbereich (IQR) des CAP <30 dB/m.
6. Jeder Proband mit einem BMI und einem Körpergewicht in einer Größenordnung, die ein Screening mittels Magnetresonanztomographie-Protonendichte-Fettfraktion (MRT-PDFF) ermöglicht, muss ≥8 % Leberfett haben, bestimmt durch Screening MRT-PDFF.

7. Der T2D des Probanden erfüllt alle folgenden Kriterien:

   1. T2D-Diagnose (basierend auf der Definition von American Diabetes Associate [ADA 2022a]) ≥6 Monate vor dem Screening,
   2. Screening von HbA1c zwischen 6,5 % und 10,5 % (einschließlich) und
   3. Der Proband wird nur mit Diät und Bewegung behandelt – oder – der Proband erhält stabiles Metformin, Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4)-Inhibitoren und/oder Natrium-Glucose-Transporter-2 (SGLT2)-Inhibitoren (eine stabile Dosis ist definiert als keine Veränderung oder < 50 %ige Dosisänderung innerhalb des 3-Monats-Zeitraums vor dem Screening).
8. Hat in der Vergangenheit mindestens eine nach eigenen Angaben erfolglose Diätmaßnahme zur Gewichtsreduktion durchgeführt.
9. Klinisch euthyreot, beurteilt durch ein Schilddrüsenprofil unter Verwendung von TSH- und T4-Tests beim Screening, beurteilt durch den Prüfer auf der Grundlage der Krankengeschichte des Probanden. Probanden mit einer stabilen Vorgeschichte von Schilddrüsenerkrankungen, die seit mindestens 4 Monaten stabile Dosen von Schilddrüsenmedikamenten erhalten haben, können eingeschrieben werden. (Hinweis für den Prüfer: Im Allgemeinen wären TSH-Werte, die größer als das 1,5-fache des oberen Normalwerts (ULN) oder weniger als das 1,5-fache des unteren Normalwerts (LLN) sind, ausschließend, müssen aber im Zusammenhang mit T4 interpretiert werden. Bei Probanden mit TSH-Werten innerhalb dieser Bereiche sollte es nach Ansicht des Prüfers vor Ort keine Hinweise auf eine klinisch signifikante, unzureichend behandelte Hyper- oder Hypothyreose geben, die zu Symptomen wie Atemnot, Belastungsintoleranz oder Gewichtsveränderungen beitragen könnte.
10. Patienten mit der Diagnose Glaukom müssen kontrolliert und stabil sein (keine Änderungen im Behandlungsschema innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening).

11. Einschluss gemäß Beurteilung des allgemeinen Gesundheitszustands durch den Prüfer und dokumentiert durch Anamnese, körperliche Untersuchung, Vitalzeichenbeurteilung, 12-Kanal-EKG, klinische Laborbeurteilungen und allgemeine Beobachtungen.

    1. Beim Screening sind bestimmte Laboranomalien zulässig, wenn die Anomalie mit der zugrunde liegenden Fettleibigkeit oder einer damit verbundenen Stoffwechselstörung des Probanden (z. B. Dyslipidämie und Hyperglykämie) im Einklang steht, es sei denn, die Anomalien deuten auf eine zugrunde liegende Erkrankung hin, die die Sicherheit des Probanden beeinträchtigen oder die Bewertung von HU6 beeinträchtigen könnte oder Interpretation der Studienergebnisse.
    2. Hinweis: Personen mit einem Anstieg des unkonjugierten Bilirubins aufgrund eines vermuteten Gilbert-Syndroms sind zulässig.

Ausschlusskriterien:

Probanden werden von der Studie ausgeschlossen, wenn eines der folgenden Kriterien erfüllt ist:

1. Vom Probanden gemeldete Gewichtszunahme oder -abnahme von >5 % in den 3 Monaten vor dem Screening.
2. Der Proband hat zwischen dem Screening und den Erstuntersuchungen mehr als 10 Pfund an Gewicht verloren.
3. Die Person hat eine Vorgeschichte von Leberzirrhose und/oder Leberdekompensation, einschließlich Aszites, hepatischer Enzephalopathie oder Varizenblutung.
4. Der Proband hat innerhalb eines Jahres nach dem Screening eine akute Pankreatitis oder eine chronische Pankreatitis jeglicher Ursache.
5. Vorgeschichte jeglicher bariatrischer chirurgischer Eingriffe, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Schoßbandage, intragastrischer Ballon, Zwölffingerdarm-Jejunal-Manschette oder bariatrische Chirurgie oder Pläne für bariatrische Chirurgie vor Abschluss der Studienteilnahme.
6. Sie leiden unter Fettleibigkeit, die durch andere endokrinologische Erkrankungen (z. B. Cushing-Syndrom, polyzystisches Ovarialsyndrom) verursacht wurde oder durch diagnostizierte monogenetische oder syndromale Formen von Fettleibigkeit (z. B. Melanocortin-4-Rezeptor-Mangel oder Prader-Willi-Syndrom).
7. Jeder chirurgische oder medizinische Zustand oder jede Vorgeschichte, die nach Meinung des Prüfarztes in Absprache mit dem medizinischen Monitor möglicherweise die Absorption, den Stoffwechsel oder die Ausscheidung des Studienmedikaments verändern kann.
8. Anamnese oder Behandlung einer klinisch signifikanten Gastroparese, einer entzündlichen Darmerkrankung oder einer Operation des oberen Gastrointestinaltrakts mit Ausnahme der Cholezystektomie oder kleinerer Mageneingriffe, die vom medizinischen Monitor genehmigt wurden.
9. Vorgeschichte (einschließlich etwaiger Familienanamnese) einer malignen Hyperthermie.
10. Vorgeschichte chronischer, schwerwiegender, wiederkehrender Hautausschläge unbekannter Ursache.
11. Malignität in der Anamnese innerhalb von 5 Jahren (außer kutanem Basal- oder Plattenepithelkarzinom, Carcinoma-in-situ oder niedriggradigem Prostatakrebs).
12. Vorgeschichte der folgenden kardiovaskulären Erkrankungen innerhalb von 3 Monaten vor der Randomisierung: akuter Myokardinfarkt, zerebrovaskulärer Unfall (Schlaganfall), instabile Angina pectoris, Krankenhausaufenthalt aufgrund von Herzinsuffizienz (CHF) oder akute CHF.
13. Herzinsuffizienz der NYHA-Funktionsklasse II, III oder IV.
14. Das Subjekt hat einen Herzschrittmacher.
15. Aktive Nierenerkrankung, die eine Therapie, eine Nierentransplantation oder eine eGFR <45 ml/min/1,73 erfordert m2 basierend auf der Kreatiningleichung der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) (Inker 2021, Delgado 2022).
16. Erhebliche und instabile Lungenerkrankung (chronisch obstruktive Lungenerkrankung [COPD], Emphysem, Lungenfibrose oder Asthma), die Sauerstoff oder chronische tägliche Medikamente erfordert. Beachten Sie, dass leichte, stabile COPD und Asthma mit Inhalatoren zulässig sind.
17. Bei der Person wurde in der Vergangenheit eine obstruktive Schlafapnoe diagnostiziert oder sie verwendet einen kontinuierlichen positiven Atemwegsdruck (CPAP).
18. Das Subjekt leidet an monogenetischem Diabetes oder Typ-1-Diabetes.
19. Der Proband hatte in den 6 Monaten vor dem Screening eine Vorgeschichte von Ketoazidose oder einem hyperosmolaren Zustand, der einen Krankenhausaufenthalt erforderlich machte.
20. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte von Agranulozytose.
21. Das Subjekt leidet an Morbus Wilson.
22. Familiäre (Mutter/Vater/Geschwister) und/oder persönliche Vorgeschichte einer Netzhautablösung in der Vergangenheit.
23. Der Patient hatte in der Vergangenheit eine Vitrektomie aufgrund einer früheren Netzhauterkrankung.
24. Der Proband hat eine Kontraindikation für eine Dilatation zur ophthalmologischen Untersuchung.

25. Bei der augenärztlichen Screening-Untersuchung wurden folgende Punkte festgestellt:

    1. Periphere Netzhautpathologie, Netzhautrisse, Gitternetz oder nichtdiabetische Augenerkrankung, die innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening eine Behandlung oder Intervention erfordert.
    2. Diabetische Retinopathie mit Makulaexsudaten oder Makulaödem (der Nachweis von Mikroaneurysmen ist kein Ausschluss).
    3. Jede aktive Makulaerkrankung, die das Sehvermögen beeinträchtigt, einschließlich Makulafalten (epiretinale Membran), Netzhautvenenverschluss und Makuladegeneration.
    4. Probanden mit erheblicher Sehbehinderung aufgrund einer Linsentrübung aufgrund von Katarakten, so dass nach Ansicht des beratenden Augenarztes innerhalb der Studiendauer eine Operation erforderlich sein wird. (Personen mit einer Kataraktoperation >3 Monate vor dem Screening können eingeschlossen werden.)
    5. Das Subjekt weist erhebliche Medientrübungen auf, die eine erfolgreiche Netzhautbildgebung ausschließen.
26. Jeder Zustand (z. B. anhaltender Substanz-, Drogen- oder Alkoholmissbrauch), der nach Ansicht des Ermittlers die Teilnahme oder Sicherheit von Untersuchungen beeinträchtigen könnte.
27. Eine Vorgeschichte von mäßigem Alkoholkonsum, definiert als Trinken von ≥ 2 Getränken pro Tag bei Männern oder ≥ 1 Getränk pro Tag bei Frauen. (Ein Getränk ist definiert als 12 Unzen Bier, 5 Unzen Wein, 1,5 Unzen destillierte Spirituosen.)
28. Patienten mit unbehandelter, unkontrollierter oder instabiler Hypertonie (systolischer Blutdruck [SBP] > 160 und/oder diastolischer Blutdruck [DBP] > 100 mmHg bei wiederholter Beurteilung beim Screening). Wenn der Proband mit blutdrucksenkenden Medikamenten behandelt wird, muss das Regime mindestens 1 Monat vor dem Screening stabil sein.
29. Patienten mit unbehandelter oder anhaltender Hypotonie (SBP <90 mmHg) oder symptomatischer Hypotonie (die nach Ansicht des Prüfarztes eine aktive Behandlung erfordert).
30. Tachykardie (>100 Schläge/Minute) beim Screening.
31. QTcF > 450 ms beim Screening für Männer und QTcF > 470 ms beim Screening für Frauen.

32. Verwendung eines der folgenden Medikamente:

    1. Die folgenden oralen Antidiabetika sind innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening und bei Fortsetzung während der gesamten Studie verboten: Insulin, Meglitinide, Sulfonylharnstoffe, Thiazolidindione, Glucagon-like-Peptide (GLP-1)-Agonisten und Magen-inhibitorische Polypeptide (GIP)/GLP-1-Agonisten .
    2. Folgendes ist innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening (oder der geplanten Verwendung während der Studie) bei Verwendung zur Gewichtsreduktion verboten: Kräuterpräparate, rezeptfreie Medikamente (OTC), Versandhandelsmedikamente oder verschreibungspflichtige Medikamente.
    3. Verschreibungspflichtige oder rezeptfreie Stimulanzien, einschließlich: Dextroamphetamin/Dexedrin, Dextroamphetamin/Amphetamin-Kombinationsprodukt/Adderall oder Methylphenidat (Ritalin®, Concerta®).
    4. Jüngste (innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening) oder aktuelle Anwendung von Obeticholsäure/Ocaliva, systemischen Kortikosteroiden, Methotrexat, Tamoxifen, Amiodaron oder Langzeitanwendung von Tetracyclinen.
    5. Warfarin, Heparin, Faktor-Xa-Inhibitoren (z. B. Dabigatran, Betrixaban, Edoxaban, Apixaban und Rivaroxaban).
    6. Vitamin E: Verwendung von Ursodiol oder hochdosiertem Vitamin E (>400 IE/Tag) für mindestens 1 Monat innerhalb der letzten 6 Monate oder Beginn einer hohen Dosis Vitamin E innerhalb der letzten 3 Monate nach dem Screening.
    7. Medikamente mit hohem Risiko einer idiosynkratischen medikamenteninduzierten Neutropenie (IDIN) oder Agranulozytose (Andres 2018, Curtis 2017): Antithyreostatika (Propylthiouracil und Methimazol), Ticlopidin, Clozapin, Phenothiazine, Sulfasalazin, Vancomycin, Amoxicillin, Ceftriaxon, Ciprofloxacin, Cotrimaxozol, Piperacillin -Tazobactam und Trimethoprim-Sulfamethoxazol (Bactrim® oder Septra®).
    8. Begleitmedikamente, die das QT/QTc-Intervall verlängern und bekanntermaßen mit einem erhöhten Risiko für Torsade des pointes verbunden sind, wie in der Listenkategorie „Bekanntes Risiko“ der Website https://crediblemeds.org/ aufgeführt.

33. Akute oder chronische Hepatitis, Anzeichen und Symptome einer anderen Lebererkrankung außer der nichtalkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD)/NASH oder eines der folgenden Symptome haben, wie vom Zentrallabor während des Screenings festgestellt:

    1. International Normalized Ratio (INR) ≥1,3 oder
    2. ALT >5,0× der ULN für den Referenzbereich, oder
    3. AST >5,0× der ULN für den Referenzbereich, oder
    4. Alkalische Phosphatase (ALP) > 2,0-fache ULN für den Referenzbereich oder
    5. Gesamtbilirubin > 1,2-facher ULN für den Referenzbereich (außer bei bekanntem Gilbert-Syndrom).

34. Laborwerte beim Screening:

    1. Hämoglobin <9,5 g/dl oder
    2. ANC ≤1500/μL, oder
    3. Deutliche Hypertriglyceridämie (>1000 mg/dl) oder
    4. Kupfer <LLN für den Referenzbereich, oder
    5. Ceruloplasmin <LLN für den Referenzbereich oder
    6. Serologischer Nachweis von Hepatitis B basierend auf dem Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAG) oder
    7. Serologischer Nachweis von Hepatitis-C-Antikörpern (HCV-Ab) und HCV-RNA oder
    8. Serologischer Nachweis des humanen Immundefizienzvirus (HIV).

35. Unverträglichkeit gegenüber MRT oder Bedingungen, die für MRT-Verfahren kontraindiziert sind, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

    1. Chirurgische Klammern/Metallimplantate/Splitter haben – oder –
    2. Klaustrophobie, eine Vorgeschichte von Klaustrophobie oder Unverträglichkeit gegenüber geschlossenen oder kleinen Räumen.
36. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie zum Zeitpunkt des Screenings oder Exposition gegenüber einem Prüfpräparat, einschließlich topischer Arzneimittel, innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten vor Tag 1, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
37. Personen mit einer kürzlich aktiven viralen, bakteriellen oder parasitären Infektion müssen mindestens 5 Tage vor dem Screening jegliche Behandlung ihrer Infektion abgebrochen haben. Bei Patienten, die während des Screeningzeitraums positiv auf COVID-19 getestet werden, muss vor der Randomisierung ein negativer Antigen-Schnelltest vorliegen.