Estudo Ph 2 da segurança e eficácia de três níveis de dose de HU6 e placebo em indivíduos obesos com diabetes tipo 2 em risco de esteato-hepatite não alcoólica

Critério de inclusão:

1. Capaz de entender os procedimentos e requisitos do estudo e fornecer consentimento informado por escrito e autorização para divulgação de informações de saúde protegidas.
2. Disposto e capaz de cumprir os requisitos do protocolo do estudo.

3. Homem ou mulher ≥18 anos de idade no momento do consentimento informado.

   1. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ser não lactantes, não grávidas, conforme confirmado por um teste de gravidez negativo na triagem e na linha de base, e usar, e concordar em continuar usando, um método contraceptivo eficaz por pelo menos 4 semanas ou método de barreira dupla para 2 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo.
   2. Indivíduos do sexo feminino sem potencial para engravidar devem ser cirurgicamente estéreis (por exemplo, histerectomia, laqueadura bilateral, ooforectomia) ou pós-menopausa (sem menstruação por > 1 ano com hormônio folículo estimulante [FSH] > 40 U/L na triagem).
   3. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar não devem doar óvulos durante o estudo e por pelo menos 30 dias após a última dose do medicamento do estudo.
   4. Indivíduos do sexo masculino que não fizeram vasectomia e/ou indivíduos que fizeram vasectomia, mas não tiveram 2 testes negativos pós-operatórios para esperma devem concordar em usar um método aceitável de contracepção desde o momento da primeira dose do medicamento do estudo até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo e não doar esperma durante o estudo e por pelo menos 90 dias após a última dose do medicamento do estudo.
4. Índice de massa corporal (IMC) ≥30,0 kg/m2.
5. O indivíduo tem um Fibroscan® de triagem, pontuação CAP >306 decibéis por metro (dB/m) e a faixa interquartil (IQR) do CAP <30 dB/m.
6. Qualquer indivíduo com um IMC e peso corporal de uma magnitude que permita a triagem por fração de gordura de densidade de prótons de ressonância magnética (MRI-PDFF) deve ter ≥8% de gordura hepática determinada pela triagem MRI-PDFF.

7. O sujeito tem T2D atendendo a todos os critérios a seguir:

   1. Diagnóstico de DM2 (com base na definição do American Diabetes Associate [ADA 2022a]) ≥6 meses antes da triagem,
   2. Triagem de HbA1c entre 6,5% e 10,5%, inclusive, e
   3. O sujeito é tratado apenas com dieta e exercícios - ou - o sujeito está recebendo metformina estável, inibidores da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4) e/ou inibidores do transportador de sódio-glicose 2 (SGLT2) (dose estável é definida como sem alteração ou < 50% de alteração na dose no período de 3 meses antes da triagem).
8. Tem uma história de pelo menos um esforço dietético sem sucesso auto-relatado para perder peso corporal.
9. Clinicamente eutireóideo, conforme avaliado por um perfil de tireóide utilizando testes de TSH e T4 na triagem, conforme avaliado pelo investigador com base no histórico médico do indivíduo. Indivíduos com um histórico estável de doença da tireoide e que receberam doses estáveis ​​de medicamentos para tireoide por no mínimo 4 meses podem ser inscritos. (Orientação ao investigador: Geralmente, valores de TSH maiores que 1,5 × limite superior do normal (LSN) ou menores que 1,5 × limite inferior do normal (LLN) seriam excludentes, mas precisam ser interpretados no contexto de T4. Em indivíduos com valores de TSH dentro dessas faixas, não deve haver evidência de hiper ou hipotireoidismo clinicamente significativo e insuficientemente tratado que possa estar contribuindo para sintomas de dispneia, intolerância ao exercício ou alterações de peso na opinião do investigador do centro.).
10. Indivíduos com diagnóstico de glaucoma devem estar controlados e estáveis ​​(sem mudanças no regime de tratamento dentro de 3 meses antes da triagem).

11. Inclusão de acordo com a avaliação do investigador do estado médico geral e conforme documentado pelo histórico médico, exame físico, avaliações de sinais vitais, ECG de 12 derivações, avaliações laboratoriais clínicas e observações gerais.

    1. Na triagem, certas anormalidades laboratoriais são permitidas se a anormalidade for compatível com a obesidade subjacente do sujeito ou disfunção metabólica associada (por exemplo, dislipidemia e hiperglicemia), a menos que as anormalidades sugiram uma condição subjacente que possa afetar a segurança do sujeito ou interferir na avaliação de HU6 ou interpretação dos resultados do estudo.
    2. Nota: Indivíduos com elevação de bilirrubina não conjugada devido à presumível síndrome de Gilbert são permitidos.

Critério de exclusão:

Os indivíduos serão excluídos do estudo se algum dos seguintes critérios for atendido:

1. História relatada pelo indivíduo de ganho ou perda de peso > 5% em 3 meses antes da triagem.
2. O sujeito tem perda de peso > 10 libras entre a triagem e as visitas iniciais.
3. O sujeito tem um histórico de cirrose e/ou descompensação hepática, incluindo ascite, encefalopatia hepática ou sangramento varicoso.
4. O sujeito tem um histórico de pancreatite aguda dentro de 1 ano de triagem ou pancreatite crônica de qualquer causa.
5. História de qualquer intervenção de cirurgia bariátrica, incluindo, entre outros, bandagem abdominal, balão intragástrico, manga duodeno-jejunal ou cirurgia bariátrica ou planos para cirurgia bariátrica antes da conclusão da participação no estudo.
6. Ter obesidade induzida por outros distúrbios endocrinológicos (por exemplo, síndrome de Cushing, síndrome do ovário policístico) ou formas monogenéticas ou sindrômicas diagnosticadas de obesidade (por exemplo, deficiência do receptor de melanocortina 4 ou síndrome de Prader-Willi).
7. Qualquer condição cirúrgica ou médica ou histórico que, na opinião do investigador em consulta com o monitor médico, possa alterar potencialmente a absorção, o metabolismo ou a excreção do tratamento do estudo.
8. Histórico ou tratamento para gastroparesia clinicamente significativa, doença inflamatória intestinal ou qualquer cirurgia do trato gastrointestinal superior, com exceção de colecistectomia ou procedimentos gástricos menores aprovados pelo monitor médico.
9. História (incluindo qualquer história familiar) de hipertermia maligna.
10. História de erupções cutâneas crônicas graves recorrentes de causa desconhecida.
11. História de malignidade dentro de 5 anos (exceto carcinoma basocelular ou escamoso cutâneo, carcinoma in situ ou câncer de próstata de baixo grau).
12. Histórico das seguintes condições cardiovasculares dentro de 3 meses antes da randomização: infarto agudo do miocárdio, acidente vascular cerebral (AVC), angina instável, hospitalização devido a insuficiência cardíaca congestiva (ICC) ou ICC aguda.
13. Insuficiência cardíaca classe funcional II, III ou IV da NYHA.
14. O sujeito tem marca-passo.
15. Doença renal ativa que requer terapia, transplante renal ou eGFR <45 mL/min/1,73 m2 com base na Equação de Creatinina da Colaboração em Epidemiologia da Doença Renal Crônica (CKD-EPI) (Inker 2021, Delgado 2022).
16. Doença pulmonar significativa e instável (doença pulmonar obstrutiva crônica [DPOC], enfisema, fibrose pulmonar ou asma) que requer oxigênio ou medicação diária crônica. Observe que DPOC leve e estável e asma em inaladores são permitidos.
17. O sujeito tem um histórico diagnosticado de apneia obstrutiva do sono ou usa pressão positiva contínua nas vias aéreas (CPAP).
18. O sujeito tem diabetes monogenético ou diabetes tipo 1.
19. O sujeito tem um histórico de cetoacidose ou estado hiperosmolar que requer hospitalização nos 6 meses anteriores à triagem.
20. O sujeito tem qualquer histórico de agranulocitose.
21. O sujeito tem a doença de Wilson.
22. História familiar (mãe/pai/irmão) e/ou pessoal de descolamento de retina em qualquer momento no passado.
23. O sujeito tem histórico de vitrectomia anterior devido a condição retiniana anterior.
24. O sujeito tem uma contra-indicação para dilatação para exame oftalmológico.

25. Evidência do seguinte no exame oftalmológico de triagem:

    1. Patologia retiniana periférica, lágrimas retinianas, treliça ou condição ocular não diabética que requer tratamento ou intervenção dentro de 3 meses após a triagem.
    2. Retinopatia diabética com exsudato macular ou edema macular (a evidência de microaneurismas não é uma exclusão).
    3. Qualquer doença macular ativa que afeta a visão, incluindo enrugamento macular (membrana epirretiniana), oclusão da veia retiniana e degeneração macular.
    4. Indivíduos com deficiência visual significativa devido à opacidade da lente de catarata, de modo que a cirurgia será necessária durante o estudo na opinião do oftalmologista consultor. (Indivíduos com cirurgia de catarata >3 meses antes da triagem podem ser incluídos.)
    5. O sujeito tem opacidades de mídia substanciais que impedem a geração de imagens retinianas bem-sucedidas.
26. Qualquer condição (por exemplo, abuso contínuo de substâncias, drogas ou álcool) que possa interferir na participação ou na segurança das investigações, na opinião do Investigador.
27. Uma história de consumo moderado de álcool definido como beber ≥ 2 drinques por dia para homens ou ≥ 1 drinque por dia para mulheres. (Uma bebida é definida como 12 onças de cerveja, 5 onças de vinho, 1,5 onças de destilados).
28. Indivíduos com hipertensão não tratada, não controlada ou instável (pressão arterial sistólica [PAS] > 160 e/ou pressão arterial diastólica [PAD] > 100 mmHg após avaliação repetida na triagem). Se o sujeito for tratado com medicação anti-hipertensiva, o regime deve ser estável pelo menos 1 mês antes da triagem.
29. Indivíduos com hipotensão não tratada ou persistente (PAS <90 mmHg) ou hipotensão sintomática (que, na opinião do investigador, requer tratamento ativo).
30. Taquicardia (>100 batimentos/minuto) na triagem.
31. QTcF > 450 mseg na triagem para homens e QTcF > 470 mseg na triagem para mulheres.

32. Uso de qualquer um dos seguintes medicamentos:

    1. Os seguintes medicamentos antidiabéticos orais são proibidos dentro de 3 meses antes da triagem e continuando ao longo do estudo: insulina, meglitinidas, sulfoniluréias, tiazolidinedionas, agonistas do peptídeo semelhante ao glucagon (GLP-1) e agonistas do polipeptídeo inibidor gástrico (GIP)/GLP-1 .
    2. Os seguintes são proibidos dentro de 3 meses antes da triagem (ou uso planejado durante o estudo) quando usados ​​para perda de peso: preparação à base de ervas, medicamento de venda livre (OTC), pedido por correio ou medicamento prescrito.
    3. Estimulantes prescritos ou vendidos sem receita, incluindo: dextroanfetamina/Dexedrina, produto combinado dextroanfetamina/anfetamina/Adderall ou metilfenidato (Ritalin®, Concerta®).
    4. Uso recente (dentro de 3 meses da triagem) ou atual de ácido obeticólico/Ocaliva, corticosteroides sistêmicos, metotrexato, tamoxifeno, amiodarona ou uso prolongado de tetraciclinas.
    5. Varfarina, heparina, inibidores do fator Xa (por exemplo, dabigatrana, betrixaban, edoxaban, apixaban e rivaroxabana).
    6. Vitamina E: uso de ursodiol ou vitamina E em altas doses (>400 UI/dia) por pelo menos 1 mês nos 6 meses anteriores ou iniciou altas doses de vitamina E nos 3 meses anteriores à Triagem.
    7. Drogas com alto risco de neutropenia idiossincrática induzida por drogas (IDIN) ou agranulocitose (Andres 2018, Curtis 2017): drogas antitireoidianas (propiltiouracil e metimazol), ticlopidina, clozapina, fenotiazinas, sulfassalazina, vancomicina, amoxicilina, ceftriaxona, ciprofloxacina, cotrimaxozol, piperacilina -tazobactam e trimetoprima-sulfametoxazol (Bactrim® ou Septra®).
    8. Medicamentos concomitantes que prolongam o intervalo QT/QTc e são conhecidos por estarem associados ao aumento do risco de Torsade des pointes, conforme identificado na categoria de 'Risco Conhecido' da lista do site https://crediblemeds.org/.

33. Ter hepatite aguda ou crônica, sinais e sintomas de qualquer outra doença hepática que não seja doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA)/NASH, ou qualquer um dos seguintes, conforme determinado pelo laboratório central durante a triagem:

    1. Razão normalizada internacional (INR) ≥1,3, ou
    2. ALT >5,0× o LSN para o intervalo de referência, ou
    3. AST >5,0× o ULN para o intervalo de referência, ou
    4. Fosfatase alcalina (ALP) > 2,0 × o ULN para o intervalo de referência, ou
    5. Bilirrubina total >1,2× o LSN para o intervalo de referência (excepto nos casos de Síndrome de Gilbert conhecida).

34. Valores laboratoriais na triagem:

    1. Hemoglobina <9,5 g/dL, ou
    2. ANC ≤1500/μL, ou
    3. Hipertrigliceridemia acentuada (>1.000 mg/dL) ou
    4. Cobre <LLN para a faixa de referência, ou
    5. Ceruloplasmina <LLN para o intervalo de referência, ou
    6. Evidência sorológica de hepatite B com base no antígeno de superfície da hepatite B (HBsAG), ou
    7. Evidência sorológica de anticorpo para hepatite C (HCV Ab) e HCV RNA, ou
    8. Evidência sorológica do vírus da imunodeficiência humana (HIV).

35. Intolerância à ressonância magnética ou com condições contraindicadas para procedimentos de ressonância magnética, incluindo, entre outros:

    1. Ter clipes cirúrgicos/implantes metálicos/estilhaços -ou-
    2. Claustrofobia, tem histórico de claustrofobia ou intolerância a espaços fechados ou pequenos.
36. Participação em outro ensaio clínico no momento da triagem ou exposição a qualquer agente experimental, incluindo agentes tópicos, dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas antes do Dia 1, o que for mais longo.
37. Para indivíduos com uma infecção viral, bacteriana ou parasitária ativa recente, eles devem ter descontinuado qualquer tratamento para a infecção pelo menos 5 dias antes da triagem. Os pacientes com teste positivo para COVID-19 durante o período de triagem devem ter um teste rápido de antígeno negativo antes da randomização.