Purinergní signalizace a postmenopauzální srdce

Kardiovaskulární onemocnění (CVD) je hlavní příčinou úmrtí žen ve Spojených státech amerických a představuje přibližně 1 z každých 3 úmrtí. Nedostatek estrogenu, jak je pozorován u stárnoucích žen nebo po ooforektomii, je spojován se ztrátou kardiovaskulární ochrany, která je typicky pozorována během reprodukčního života. Až polovina žen vyšetřených pro ischemii myokardu má normálně vypadající koronární tepny. U těchto žen se může vyvinout srdeční selhání se zachovanou ejekční frakcí (označovanou jako HFpEF), jejíž etiologie není jasná. Hormonální substituční terapie (HRT) po menopauze zůstává kontroverzní, ale současné důkazy to nemohou podpořit ani pro primární ani sekundární prevenci KVO. Existují jasně modulační vlivy na estrogenní signalizaci, které by mohly dobře ovlivnit kardiovaskulární zdraví v pozdějším životě. Předchozí studie prokázaly, že estrogen zlepšuje produkci energie v srdci zvýšením 5' adenosinmonofosfátem aktivovaného proteinu (AMPK) a mitochondriální biogeneze prostřednictvím upregulace koaktivátoru gama receptoru aktivovaného peroxisomovým proliferátorem 1-alfa (PGC-la); hlavní spínač mitochondriální funkce, spojený s vaskulární integritou a angiogenezí. Bylo také zjištěno, že estrogen moduluje purinergní signalizaci zvýšením exprese adenosinových receptorů a CD39, dominantní endoteliální ekto-ADPázy, která generuje adenosin. Existují také úzké vztahy mezi purinergní signalizací a dipeptidylpeptidázou-4 (DPP-4; jinak známý jako adenosindeaminázu komplexující protein 2 nebo CD26), pravděpodobně zprostředkovaný bioaktivitou adenosindeaminázy. Snížená PGC-1α a aberantní purinergní signalizace u metabolického syndromu může vést k poruše mitochondriální funkce, provokovat diastolickou dysfunkci a také vést k poruše angiogeneze. Výzkumníci předpokládají, že v řízení angiogeneze a mitochondriální aktivity hrají ústřední roli neuropeptidové dráhy spojené s PGC-1α, puriny a DPP-4. Ty se stávají stále více neuspořádanými v nastavení ztráty estrogenu vyvolávající rozvoj metabolického syndromu, čímž se zhoršuje HFpEF a mikrovaskulární onemocnění. Specifický cíl 1: Zjistit, jak se ischemie a kardiometabolická dysfunkce u srdečního onemocnění žen zhoršují ztrátou puringerických drah v důsledku nedostatku estrogenu. Výzkumníci očekávají, že určí, že diastolická dysfunkce je funkčním důsledkem této mikrovaskulární ztráty a kardiometabolické dessynchronie. Specifický cíl 2: Zhodnotit roli aktivace adenosingergního receptoru a inhibice DPPIV na angiogenezi v modelu chronické ischemie myokardu a metabolického syndromu prasat po ovariektomii. Zde budou výzkumníci zkoumat vztahy mezi regulovanými a vazbami při exocytóze nukleotidů a neuropeptidů, tvorbě nukleosidů (adenosinu) a sekundárním změnám v angiogenní aktivitě. Shrnutí: Výzkumníci budou studovat základní mechanismy srdečních onemocnění, které jsou základem biologických rozdílů u žen. Výzkumníci také nabídnou nové terapeutické strategie, které se zaměřují na srdeční metabolismus.