Segnalazione purinergica e cuore in postmenopausa

Le malattie cardiovascolari (CVD) sono la principale causa di morte delle donne negli Stati Uniti, rappresentando circa 1 decesso su 3. La carenza di estrogeni, osservata nelle donne anziane o dopo ovariectomia, è stata collegata alla perdita di protezione cardiovascolare, tipicamente osservata durante la vita riproduttiva. Fino alla metà delle donne valutate per ischemia miocardica hanno arterie coronarie di aspetto normale. Queste donne possono sviluppare insufficienza cardiaca con frazione di eiezione conservata (denominata HFpEF) la cui eziologia non è chiara. La terapia ormonale sostitutiva (HRT) dopo la menopausa rimane controversa, ma le evidenze attuali non possono supportarla né per la prevenzione primaria né per quella secondaria delle malattie cardiovascolari. Esistono chiaramente influenze modulatrici sulla segnalazione estrogenica, che potrebbero influenzare la salute cardiovascolare in età avanzata. Studi precedenti hanno dimostrato che gli estrogeni migliorano la produzione di energia all'interno del cuore aumentando la proteina 5' attivata dall'adenosina monofosfato (AMPK) e la biogenesi mitocondriale attraverso la sovraregolazione del coattivatore gamma 1-alfa del recettore attivato dal proliferatore del perossisoma (PGC-1α); un interruttore principale della funzione mitocondriale, legato all’integrità vascolare e all’angiogenesi. È stato anche scoperto che gli estrogeni modulano la segnalazione purinergica aumentando l'espressione dei recettori dell'adenosina e del CD39, l'ecto-ADPasi endoteliale dominante che genera adenosina. Esistono anche strette relazioni tra la segnalazione purinergica e la dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4; altrimenti nota come proteina 2 o CD26 complessante l'adenosina deaminasi), possibilmente mediata dalla bioattività dell'adenosina deaminasi. La diminuzione di PGC-1α e la segnalazione purinergica aberrante nella sindrome metabolica possono portare a una compromissione della funzione mitocondriale, provocando disfunzione diastolica e anche provocare un'angiogenesi compromessa. I ricercatori ipotizzano che vi siano ruoli centrali delle vie neuropeptidiche legate a PGC-1α, purine e DPP-4 nel controllo dell'angiogenesi e dell'attività mitocondriale. Questi diventano sempre più disordinati in un contesto di perdita di estrogeni provocando lo sviluppo della sindrome metabolica, esacerbando così l’HFpEF e la malattia microvascolare. Obiettivo specifico 1: determinare come l'ischemia e la disfunzione cardiometabolica nelle malattie cardiache delle donne siano esacerbate dalla perdita delle vie puringeriche dovuta alla carenza di estrogeni. I ricercatori si aspettano di determinare che la disfunzione diastolica è una conseguenza funzionale di questa perdita microvascolare e della dessincronia cardiometabolica. Obiettivo specifico 2: valutare il ruolo dell'attivazione del recettore adenosingergico e dell'inibizione del DPPIV sull'angiogenesi in un modello suino ovariectomizzato di ischemia miocardica cronica e sindrome metabolica. Qui, i ricercatori esploreranno le relazioni tra la regolazione e i collegamenti nell'esocitosi di nucleotidi e neuropeptidi, la formazione di nucleosidi (adenosina) e le alterazioni dell'attività angiogenica secondarie a questi. Riepilogo: I ricercatori studieranno i meccanismi fondamentali delle malattie cardiache alla base delle differenze biologiche nelle donne. I ricercatori offriranno anche nuove strategie terapeutiche mirate al metabolismo cardiaco.