Sinalização Purinérgica e o Coração na Pós-menopausa

As doenças cardiovasculares (DCV) são a principal causa de morte de mulheres nos Estados Unidos, sendo responsáveis ​​por cerca de 1 em cada 3 mortes. A deficiência de estrogênio, observada em mulheres idosas ou após ooforectomia, tem sido associada à perda de proteção cardiovascular, normalmente observada durante a vida reprodutiva. Até metade das mulheres avaliadas para isquemia miocárdica apresentam artérias coronárias de aparência normal. Estas mulheres podem desenvolver insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (denominada ICFEp) cuja etiologia não é clara. A terapia de reposição hormonal (TRH) após a menopausa permanece controversa, mas as evidências atuais não podem apoiar isso na prevenção primária ou secundária de DCV. Existem claramente influências modulatórias na sinalização estrogênica, que poderiam influenciar a saúde cardiovascular mais tarde na vida. Estudos anteriores demonstraram que o estrogênio melhora a produção de energia no coração, aumentando a proteína 5 'ativada por adenosina monofosfato (AMPK) e a biogênese mitocondrial por meio da regulação positiva do coativador gama 1-alfa do receptor ativado por proliferador de peroxissoma (PGC-1α); um interruptor mestre da função mitocondrial, ligado à integridade vascular e à angiogênese. Descobriu-se também que o estrogênio modula a sinalização purinérgica, aumentando a expressão dos receptores de adenosina e de CD39, a ecto-ADPase endotelial dominante que gera adenosina. Existem também relações estreitas entre a sinalização purinérgica e a dipeptidil peptidase-4 (DPP-4; também conhecida como proteína complexante de adenosina desaminase 2 ou CD26), possivelmente mediada pela bioatividade da adenosina desaminase. A diminuição do PGC-1α e a sinalização purinérgica aberrante na síndrome metabólica podem levar ao comprometimento da função mitocondrial, provocando disfunção diastólica e também resultar em comprometimento da angiogênese. Os investigadores levantam a hipótese de que existem papéis centrais de PGC-1α, purinas e vias neuropeptídicas ligadas a DPP-4 no controle da angiogênese e atividade mitocondrial. Estes tornam-se cada vez mais desordenados no contexto da perda de estrogênio, provocando o desenvolvimento da síndrome metabólica, exacerbando assim a ICFEP e a doença microvascular. Objetivo específico 1: determinar como a isquemia e a disfunção cardiometabólica nas doenças cardíacas das mulheres são exacerbadas pela perda das vias puringéricas por deficiência de estrogênio. Os investigadores esperam determinar que a disfunção diastólica é uma consequência funcional desta perda microvascular e dessincronia cardiometabólica. Objetivo Específico 2: Avaliar o papel da ativação do receptor adenosingérgico e da inibição da DPPIV na angiogênese em um modelo suíno ovariectomizado de isquemia miocárdica crônica e síndrome metabólica. Aqui, os investigadores irão explorar as relações entre as ligações reguladas e na exocitose de nucleotídeos e neuropeptídeos, formação de nucleosídeos (adenosina) e alterações na atividade angiogênica secundária a estes. Resumo: Os investigadores estudarão os mecanismos fundamentais nas doenças cardíacas que sustentam as diferenças biológicas nas mulheres. Os investigadores também oferecerão novas estratégias terapêuticas que visam o metabolismo cardíaco.