Purinerge signalering en het postmenopauzale hart

Hart- en vaatziekten (HVZ) zijn de belangrijkste doodsoorzaak onder vrouwen in de Verenigde Staten en zijn verantwoordelijk voor ongeveer 1 op de 3 sterfgevallen. Oestrogeendeficiëntie, zoals waargenomen bij oudere vrouwen of na ovariëctomie, is in verband gebracht met verlies van cardiovasculaire bescherming, wat doorgaans wordt waargenomen tijdens het reproductieve leven. Tot de helft van de vrouwen die zijn onderzocht op myocardiale ischemie heeft normaal ogende kransslagaders. Deze vrouwen kunnen hartfalen ontwikkelen met een behouden ejectiefractie (HFpEF genoemd) waarvan de etiologie onduidelijk is. Hormonale substitutietherapie (HST) na de menopauze blijft controversieel, maar het huidige bewijs kan dit niet ondersteunen voor primaire of secundaire preventie van hart- en vaatziekten. Er zijn duidelijk modulerende invloeden op de oestrogene signalering, die op latere leeftijd de cardiovasculaire gezondheid zouden kunnen beïnvloeden. Eerdere studies hebben aangetoond dat oestrogeen de energieproductie in het hart verbetert door het 5'-adenosinemonofosfaat-geactiveerde eiwit (AMPK) en de mitochondriale biogenese te verhogen via opregulatie van peroxisoomproliferator-geactiveerde receptor gamma-coactivator 1-alfa (PGC-1α); een hoofdschakelaar van de mitochondriale functie, gekoppeld aan vasculaire integriteit en angiogenese. Er is ook gevonden dat oestrogeen de purinerge signalering moduleert door de expressie van adenosinereceptoren en van CD39, het dominante endotheliale ecto-ADPase dat adenosine genereert, te stimuleren. Er zijn ook nauwe relaties tussen purinerge signalering en dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4; ook wel bekend als adenosinedeaminase-complexerend eiwit 2 of CD26), mogelijk gemedieerd door de bioactiviteit van adenosinedeaminase. Verminderde PGC-1α en afwijkende purinerge signalering bij het metabool syndroom kunnen leiden tot een verminderde mitochondriale functie, waardoor diastolische dysfunctie wordt veroorzaakt, en ook tot een verminderde angiogenese. De onderzoekers veronderstellen dat er een centrale rol is weggelegd voor PGC-1α, purines en DPP-4-gekoppelde neuropeptideroutes bij de controle van angiogenese en mitochondriale activiteit. Deze raken steeds meer verstoord in de setting van oestrogeenverlies, waardoor de ontwikkeling van het metabool syndroom wordt veroorzaakt, waardoor HFpEF en microvasculaire ziekten worden verergerd. Specifiek doel 1: Bepalen hoe ischemie en cardiometabolische disfunctie bij hartziekten bij vrouwen worden verergerd door het verlies van puringerische routes als gevolg van oestrogeendeficiëntie. De onderzoekers verwachten vast te stellen dat diastolische disfunctie een functioneel gevolg is van dit microvasculaire verlies en cardiometabolische dessynchronie. Specifiek doel 2: Het evalueren van de rol van adenosingerge receptoractivatie en DPPIV-remming op angiogenese in een varkensmodel waarbij de eierstokken zijn verwijderd van chronische myocardiale ischemie en metabool syndroom. Hier zullen de onderzoekers relaties onderzoeken tussen de gereguleerde en koppelingen in de exocytose van nucleotiden en neuropeptiden, de vorming van nucleosiden (adenosine) en veranderingen in angiogene activiteit die secundair hieraan zijn. Samenvatting: De onderzoekers zullen fundamentele mechanismen bij hartziekten bestuderen die ten grondslag liggen aan de biologische verschillen bij vrouwen. De onderzoekers zullen ook nieuwe therapeutische strategieën aanbieden die zich richten op het hartmetabolisme.