Пуринергическая сигнализация и сердце в постменопаузе

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной смертности женщин в США, на их долю приходится около 1 из каждых 3 смертей. Дефицит эстрогена, наблюдаемый у стареющих женщин или после овариэктомии, связан с потерей сердечно-сосудистой защиты, обычно наблюдаемой в репродуктивном возрасте. До половины женщин, обследованных на предмет ишемии миокарда, имеют нормальные коронарные артерии. У этих женщин может развиться сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса (называемая HFpEF), этиология которой неясна. Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) после менопаузы остается спорной, но имеющиеся данные не могут подтвердить ее как для первичной, так и для вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Очевидно, что существует модулирующее влияние на передачу эстрогенных сигналов, что вполне может повлиять на здоровье сердечно-сосудистой системы в более позднем возрасте. Предыдущие исследования показали, что эстроген улучшает выработку энергии в сердце за счет увеличения 5'-аденозинмонофосфат-активируемого белка (AMPK) и митохондриального биогенеза за счет усиления регуляции гамма-коактиватора 1-альфа рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PGC-1α); главный переключатель функции митохондрий, связанный с целостностью сосудов и ангиогенезом. Также было обнаружено, что эстроген модулирует пуринергическую передачу сигналов путем усиления экспрессии аденозиновых рецепторов и CD39, доминантной эндотелиальной экто-АДФазы, которая генерирует аденозин. Существуют также тесные связи между пуринергической передачей сигналов и дипептидилпептидазой-4 (DPP-4; иначе известный как белок 2, образующий комплекс с аденозиндезаминазой или CD26), возможно, опосредованные биологической активностью аденозиндезаминазы. Снижение PGC-1α и аберрантная пуринергическая сигнализация при метаболическом синдроме могут приводить к нарушению функции митохондрий, провоцируя диастолическую дисфункцию, а также приводить к нарушению ангиогенеза. Исследователи предполагают, что PGC-1α, пурины и нейропептидные пути, связанные с DPP-4, играют центральную роль в контроле ангиогенеза и активности митохондрий. На фоне потери эстрогенов они становятся все более нарушенными, что провоцирует развитие метаболического синдрома, тем самым усугубляя СНСФВ и микрососудистые заболевания. Конкретная цель 1: Определить, как ишемия и кардиометаболическая дисфункция при болезнях сердца у женщин усугубляются потерей пурингерических путей из-за дефицита эстрогена. Исследователи рассчитывают определить, что диастолическая дисфункция является функциональным следствием микрососудистой потери и кардиометаболической дессинхронии. Конкретная цель 2: Оценить роль активации аденозингергических рецепторов и ингибирования DPPIV в ангиогенезе на модели хронической ишемии миокарда и метаболического синдрома у свиней с удаленными яичниками. Здесь исследователи будут изучать взаимосвязь между регулируемыми и связями при экзоцитозе нуклеотидов и нейропептидов, образовании нуклеозидов (аденозина) и вторичных по отношению к ним изменениях ангиогенной активности. Резюме: Исследователи будут изучать фундаментальные механизмы сердечно-сосудистых заболеваний, лежащие в основе биологических различий у женщин. Исследователи также предложат новые терапевтические стратегии, направленные на сердечный метаболизм.