Purinergisk signalering och det postmenopausala hjärtat

Kardiovaskulär sjukdom (CVD) är den vanligaste dödsorsaken för kvinnor i USA, och står för cirka 1 av var 3 dödsfall. Östrogenbrist, som ses hos åldrande kvinnor eller efter ooforektomi, har kopplats till förlust av kardiovaskulärt skydd, vanligtvis sett under reproduktivt liv. Upp till hälften av kvinnorna som utvärderas för myokardischemi har normalt utseende kransartärer. Dessa kvinnor kan utveckla hjärtsvikt med en bevarad ejektionsfraktion (kallad HFpEF) för vilken etiologin är oklar. Hormonell ersättningsterapi (HRT) efter klimakteriet förblir kontroversiell men aktuella bevis kan inte stödja detta för vare sig primär eller sekundär prevention av CVD. Det finns tydligt modulerande influenser på östrogen signalering, som mycket väl kan påverka kardiovaskulär hälsa senare i livet. Tidigare studier har visat att östrogen förbättrar energiproduktionen i hjärtat genom att öka 5'-adenosinmonofosfataktiverat protein (AMPK) och mitokondriell biogenes via uppreglering av peroxisomproliferatoraktiverad receptor gamma-koaktivator 1-alfa (PGC-1α); en master switch av mitokondriell funktion, kopplad till vaskulär integritet och angiogenes. Östrogen har också visat sig modulera purinergisk signalering genom att öka uttrycket av adenosinreceptorer och av CD39, det dominerande endoteliala ekto-ADPaset som genererar adenosin. Det finns också nära samband mellan purinerg signalering och dipeptidylpeptidas-4 (DPP-4; annars känd som adenosindeaminaskomplexbildande protein 2 eller CD26), möjligen förmedlad av adenosindeaminasbioaktivitet. Minskad PGC-1α och avvikande purinergisk signalering vid metabolt syndrom kan leda till försämrad mitokondriell funktion, provocera diastolisk dysfunktion och även resultera i försämrad angiogenes. Utredarna antar att det finns centrala roller för PGC-1α, puriner och DPP-4 länkade neuropeptidvägar i kontrollen av angiogenes och mitokondriell aktivitet. Dessa blir alltmer oordnade när det gäller östrogenförlust som provocerar utveckling av metabolt syndrom, vilket förvärrar HFpEF och mikrovaskulär sjukdom. Specifikt mål 1: Att fastställa hur ischemi och kardiometabolisk dysfunktion vid kvinnors hjärtsjukdom förvärras av förlusten av puringeriska vägar från östrogenbrist. Utredarna förväntar sig att fastställa att diastolisk dysfunktion är en funktionell konsekvens av denna mikrovaskulära förlust och kardiometabolisk desynkroni. Specifikt mål 2: Att utvärdera rollen av adenosingergisk receptoraktivering och DPPIV-hämning på angiogenes i en ovariektomiserad svinmodell av kronisk myokardischemi och metabolt syndrom. Här kommer utredarna att utforska sambanden mellan de reglerade och kopplingarna i exocytosen av nukleotider och neuropeptider, bildning av nukleosider (adenosin) och förändringar i angiogen aktivitet sekundärt till dessa. Sammanfattning: Forskarna kommer att studera grundläggande mekanismer i hjärtsjukdomar som underbygger biologiska skillnader hos kvinnor. Utredarna kommer också att erbjuda nya terapeutiska strategier som riktar in sig på hjärtmetabolism.