Signalisation purinergique et cœur postménopausique

Les maladies cardiovasculaires (MCV) sont la principale cause de décès chez les femmes aux États-Unis, représentant environ 1 décès sur 3. La carence en œstrogènes, observée chez les femmes vieillissantes ou après une ovariectomie, a été associée à une perte de protection cardiovasculaire, généralement observée au cours de la vie reproductive. Jusqu'à la moitié des femmes évaluées pour une ischémie myocardique ont des artères coronaires d'apparence normale. Ces femmes peuvent développer une insuffisance cardiaque avec une fraction d'éjection préservée (appelée HFpEF) pour laquelle l'étiologie n'est pas claire. L'hormonothérapie substitutive (THS) après la ménopause reste controversée, mais les preuves actuelles ne peuvent soutenir cette hypothèse pour la prévention primaire ou secondaire des maladies cardiovasculaires. Il existe clairement des influences modulatrices sur la signalisation œstrogénique, qui pourraient bien influencer la santé cardiovasculaire plus tard dans la vie. Des études antérieures ont démontré que les œstrogènes améliorent la production d'énergie dans le cœur en augmentant la protéine activée par l'adénosine monophosphate 5' (AMPK) et la biogenèse mitochondriale via la régulation positive du coactivateur gamma 1-alpha du récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes (PGC-1α) ; un interrupteur principal de la fonction mitochondriale, lié à l’intégrité vasculaire et à l’angiogenèse. Il a également été constaté que l'œstrogène module la signalisation purinergique en stimulant l'expression des récepteurs de l'adénosine et du CD39, l'ecto-ADPase endothéliale dominante qui génère l'adénosine. Il existe également des relations étroites entre la signalisation purinergique et la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4 ; autrement connue sous le nom de protéine complexant l'adénosine désaminase 2 ou CD26), éventuellement médiée par la bioactivité de l'adénosine désaminase. Une diminution de la PGC-1α et une signalisation purinergique aberrante dans le syndrome métabolique peuvent entraîner une altération de la fonction mitochondriale, provoquant un dysfonctionnement diastolique, et également entraîner une altération de l'angiogenèse. Les enquêteurs émettent l'hypothèse que les voies neuropeptidiques liées à la PGC-1α, aux purines et à la DPP-4 jouent un rôle central dans le contrôle de l'angiogenèse et de l'activité mitochondriale. Ceux-ci deviennent de plus en plus désordonnés dans le cadre d'une perte d'œstrogènes provoquant le développement d'un syndrome métabolique, exacerbant ainsi l'HFpEF et les maladies microvasculaires. Objectif spécifique 1 : Déterminer comment l'ischémie et le dysfonctionnement cardiométabolique dans les maladies cardiaques chez la femme sont exacerbés par la perte des voies puringériques due à une carence en œstrogènes. Les enquêteurs s'attendent à déterminer que le dysfonctionnement diastolique est une conséquence fonctionnelle de cette perte microvasculaire et de la désynchronisation cardiométabolique. Objectif spécifique 2 : Évaluer le rôle de l'activation des récepteurs adénosingergiques et de l'inhibition du DPPIV sur l'angiogenèse dans un modèle porcin ovariectomisé d'ischémie myocardique chronique et de syndrome métabolique. Ici, les enquêteurs exploreront les relations entre les régulations et les liens dans l'exocytose des nucléotides et des neuropeptides, la formation de nucléosides (adénosine) et les altérations de l'activité angiogénique secondaires à celles-ci. Résumé : Les enquêteurs étudieront les mécanismes fondamentaux des maladies cardiaques qui sous-tendent les différences biologiques chez les femmes. Les enquêteurs proposeront également de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant le métabolisme cardiaque.