Señalización purinérgica y corazón posmenopáusico

La enfermedad cardiovascular (ECV) es la principal causa de muerte de mujeres en los Estados Unidos y representa aproximadamente 1 de cada 3 muertes. La deficiencia de estrógeno, como se observa en mujeres de edad avanzada o después de una ooforectomía, se ha relacionado con la pérdida de protección cardiovascular, que generalmente se observa durante la vida reproductiva. Hasta la mitad de las mujeres evaluadas por isquemia miocárdica tienen arterias coronarias de apariencia normal. Estas mujeres pueden desarrollar insuficiencia cardíaca con una fracción de eyección conservada (denominada HFpEF) cuya etiología no está clara. La terapia de reemplazo hormonal (TRH) después de la menopausia sigue siendo controvertida, pero la evidencia actual no puede respaldarla ni para la prevención primaria ni secundaria de las ECV. Existen influencias claramente moduladoras en la señalización estrogénica, que bien podrían influir en la salud cardiovascular en la vejez. Estudios anteriores han demostrado que el estrógeno mejora la producción de energía dentro del corazón al aumentar la proteína activada por monofosfato de adenosina 5' (AMPK) y la biogénesis mitocondrial mediante la regulación positiva del coactivador gamma 1-alfa (PGC-1α) del receptor activado por proliferador de peroxisomas; un interruptor maestro de la función mitocondrial, vinculado a la integridad vascular y la angiogénesis. También se ha descubierto que el estrógeno modula la señalización purinérgica al aumentar la expresión de los receptores de adenosina y de CD39, la ecto-ADPasa endotelial dominante que genera adenosina. También existen relaciones estrechas entre la señalización purinérgica y la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4; también conocida como proteína complejante de adenosina desaminasa 2 o CD26), posiblemente mediada por la bioactividad de la adenosina desaminasa. La disminución de PGC-1α y la señalización purinérgica aberrante en el síndrome metabólico pueden provocar un deterioro de la función mitocondrial, provocando disfunción diastólica y también un deterioro de la angiogénesis. Los investigadores plantean la hipótesis de que existen funciones centrales de PGC-1α, purinas y vías de neuropéptidos vinculados a DPP-4 en el control de la angiogénesis y la actividad mitocondrial. Estos se vuelven cada vez más desordenados en el contexto de la pérdida de estrógenos, lo que provoca el desarrollo del síndrome metabólico, exacerbando así la HFpEF y la enfermedad microvascular. Objetivo específico 1: determinar cómo la isquemia y la disfunción cardiometabólica en la enfermedad cardíaca de las mujeres se ven exacerbadas por la pérdida de vías puringéricas por deficiencia de estrógenos. Los investigadores esperan determinar que la disfunción diastólica es una consecuencia funcional de esta pérdida microvascular y desincronía cardiometabólica. Objetivo específico 2: Evaluar el papel de la activación del receptor adenosingérgico y la inhibición de DPPIV en la angiogénesis en un modelo porcino ovariectomizado de isquemia miocárdica crónica y síndrome metabólico. Aquí, los investigadores explorarán las relaciones entre los enlaces y regulados en la exocitosis de nucleótidos y neuropéptidos, formación de nucleósidos (adenosina) y alteraciones en la actividad angiogénica secundaria a estos. Resumen: Los investigadores estudiarán los mecanismos fundamentales de las enfermedades cardíacas que sustentan las diferencias biológicas en las mujeres. Los investigadores también ofrecerán nuevas estrategias terapéuticas dirigidas al metabolismo cardíaco.