Presepsin k bezpečnému snížení antibiotik u předčasně narozených dětí (PRESAFE)

STUDIJNÍ POPULACE

Všechny děti narozené v gestačním věku 24+0 až 31 6/7 týdnů jsou způsobilé k zápisu. V rámci standardní péče budou všichni kojenci vyšetřeni a klasifikováni podle holandské směrnice EOS pro indikaci zahájení empirických antibiotik:

i. Kojenci s nízkým rizikem EOS, kteří nemají indikaci k empirickým antibiotikům podle holandské směrnice EOS;

ii. Kojenci s vysokým rizikem EOS definované jako: 1) suspektní nebo potvrzená diagnóza sepse matky; 2) suspektní nebo prokázaný EOS u jiných kojenců (v případě vícečetných porodů) nebo kojenců narozených matkám s předchozím dítětem s onemocněním/infekcí GBS; 3) nevysvětlitelná respirační insuficience vyžadující invazivní mechanickou ventilaci a FiO2>0,40 nebo neinvazivní ventilaci s FiO2 >0,60 v době randomizace; 4) pokračující hemodynamická nestabilita vyžadující inotropní medikaci nebo více než jeden bolus tekutiny 10 ml/kg v době randomizace; 5) silný klinický zájem o sepsi kvůli nálezům fyzikálního vyšetření (tj. minimální odezva, špatný tón).

iii. Kojenci se středním rizikem EOS, kteří by měli být léčeni empirickými antibiotiky na základě holandské směrnice EOS. U této skupiny kojenců zůstávají rizika a přínosy podávání empirických antibiotik nejasné a předpokládá se klinická rovnováha.

Děti v kategorii I. a ii. budou vyloučeni pro randomizaci a zařazeni do observační části studie; tito pacienti budou dále léčeni podle holandské směrnice EOS. Kojenci v kategorii iii. jsou způsobilí k zařazení do RCT části studie.

RANDOMIZACE

Zařazení kojenci kategorie iii budou hodnoceni na EOS s hemokulturou a náhodně rozděleni (1:1) do jedné z následujících studijních skupin:

Intervenční skupina, terapie řízená presepsinem: Rozhodnutí o zahájení empirických antibiotik v této skupině bude založeno na měření presepsinu do čtyř hodin po porodu. Když je hodnota presepsinu nad hraniční hodnotou 645 pg/ml, antibiotika budou objednána a podána do 4 hodin života a vysazena podle kritérií holandské směrnice EOS. K ukončení léčby antibiotiky obvykle dochází, když výsledky hemokultury zůstanou sterilní do 3 dnů po narození.

Když je hladina presepsinu pod hraniční hodnotou 645 pg/ml, ošetřující lékař nezahájí léčbu antibiotiky. Tyto děti budou pečlivě sledovány po dobu nejméně 72 hodin. V případě zhoršení klinického stavu během této doby pozorování může lékař rozhodnout o provedení vyhodnocení sepse a zahájení antibiotické léčby. Výzkumníci předpokládají, že u méně než 5 % kojenců dojde ke zhoršení stavu. Když se počáteční hemokultura v této skupině vrátí zpět jako pozitivní bez klinických známek a příznaků sepse EOS, bude doporučena nová hemokultura a antibiotická léčba.

Srovnávací skupina, standardní péče: Standardní péče podle holandské směrnice EOS. Presepsin bude stanoven s ošetřujícím lékařem zaslepeným pro výsledek testu. V nizozemské směrnici EOS jsou mateřské a neonatální rizikové faktory EOS kategorizovány jako varovné signály nebo méně významná kritéria. V případě 1 červeného praporku nebo ≥ 2 méně závažných kritérií se doporučuje provést hemokulturu (= vyhodnocení sepse) a zahájit empirickou léčbu antibiotiky pro podezření na EOS.2 Antibiotickou léčbu bude doporučeno přerušit, jakmile bude hemokultura opět negativní, čímž se uklidní klinický stav kojence bez dalších příznaků možné infekce (např. CRP).

Randomizace bude provedena centrálně pomocí webové randomizace bloků stratifikované podle místa studie s náhodně permutovanými bloky ve vrstvách. Randomizační sekvence je generována pomocí Castor EDC, což je regulační software, který zajišťuje utajení alokace. Násobky (tj. sourozenci) budou randomizováni do stejné léčebné větve.