Presepsin zur sicheren Reduzierung von Antibiotika bei Frühgeborenen (PRESAFE)

STUDIEREN SIE DIE BEVÖLKERUNG

Teilnahmeberechtigt sind alle Säuglinge, die im Gestationsalter von 24+0 bis 31 6/7 Wochen geboren wurden. Im Rahmen der Standardversorgung werden alle Säuglinge gemäß der niederländischen EOS-Richtlinie auf die Indikation zum Beginn einer empirischen Antibiotikatherapie untersucht und klassifiziert:

ich. Säuglinge mit geringem EOS-Risiko, für die gemäß der niederländischen EOS-Leitlinie keine Indikation für empirische Antibiotika besteht;

ii. Säuglinge mit hohem EOS-Risiko, definiert als: 1) vermutete oder bestätigte Diagnose einer mütterlichen Sepsis; 2) vermutetes oder nachgewiesenes EOS bei anderen Säuglingen (im Falle von Mehrlingsgeburten) oder Säuglingen von Müttern, deren Kind zuvor an einer GBS-Erkrankung/Infektion erkrankt war; 3) ungeklärte respiratorische Insuffizienz, die zum Zeitpunkt der Randomisierung eine invasive mechanische Beatmung und FiO2 > 0,40 oder eine nicht-invasive Beatmung mit FiO2 > 0,60 erfordert; 4) anhaltende hämodynamische Instabilität, die zum Zeitpunkt der Randomisierung eine inotrope Medikation oder mehr als einen Flüssigkeitsbolus von 10 ml/kg erfordert; 5) starke klinische Besorgnis über eine Sepsis aufgrund der Befunde einer körperlichen Untersuchung (d. h. minimale Reaktionsfähigkeit, schlechter Ton).

iii. Säuglinge mit mäßigem Risiko für EOS, die mit empirischen Antibiotika auf der Grundlage der niederländischen EOS-Richtlinie behandelt werden sollten. Bei dieser Gruppe von Säuglingen bleiben die Risiken und Vorteile einer empirischen Antibiotikagabe unklar und es wird ein klinisches Gleichgewicht vermutet.

Kleinkinder der Kategorie I. und ii. wird von der Randomisierung ausgeschlossen und in den Beobachtungsteil der Studie einbezogen; Diese Patienten werden gemäß der niederländischen EOS-Richtlinie weiterbehandelt. Kleinkinder der Kategorie III. sind berechtigt, in den RCT-Teil der Studie aufgenommen zu werden.

RANDOMISIERUNG

Eingeschlossene Säuglinge der Kategorie III werden mittels Blutkultur auf EOS untersucht und zufällig (1:1) einer der folgenden Studiengruppen zugeordnet:

Interventionsgruppe, Presepsin-gesteuerte Therapie: Die Entscheidung, in dieser Gruppe mit empirischen Antibiotika zu beginnen, basiert auf der Presepsin-Messung innerhalb von vier Stunden nach der Geburt. Wenn der Presepsin-Wert über dem Grenzwert von 645 pg/ml liegt, werden Antibiotika bestellt und innerhalb von 4 Lebensstunden verabreicht und gemäß den Kriterien der niederländischen EOS-Richtlinie abgesetzt. Ein Abbruch der Antibiotikabehandlung erfolgt typischerweise, wenn die Blutkulturergebnisse innerhalb von 3 Tagen nach der Geburt steril bleiben.

Wenn der Presepsinspiegel unter dem Grenzwert von 645 pg/ml liegt, wird der behandelnde Arzt keine Antibiotikabehandlung einleiten. Diese Säuglinge werden mindestens 72 Stunden lang genau beobachtet. Im Falle einer Verschlechterung des klinischen Zustands innerhalb dieses Beobachtungszeitraums kann der Arzt entscheiden, eine Sepsis-Untersuchung durchzuführen und mit einer Antibiotikabehandlung zu beginnen. Die Forscher gehen davon aus, dass bei <5 % der Säuglinge eine Verschlechterung des Zustands auftritt. Wenn die anfängliche Blutkultur in dieser Gruppe ohne klinische Anzeichen und Symptome einer EOS-Sepsis positiv ausfällt, wird eine neue Blutkultur und eine Antibiotikabehandlung empfohlen.

Vergleichsgruppe, Standardversorgung: Standardversorgung gemäß der niederländischen EOS-Richtlinie. Presepsin wird bestimmt, wobei der behandelnde Arzt für das Testergebnis verblindet ist. In der niederländischen EOS-Leitlinie werden mütterliche und neonatale Risikofaktoren für EOS als Warnsignale oder Nebenkriterien kategorisiert. Bei Vorliegen eines Warnsignals oder ≥ 2 Nebenkriterien wird empfohlen, eine Blutkultur (= Sepsis-Bewertung) durchzuführen und bei EOS-Verdacht mit der empirischen Antibiotikagabe zu beginnen.2 Es wird empfohlen, die Antibiotikabehandlung abzubrechen, wenn die Blutkultur wieder negativ wird. Dadurch wird der klinische Zustand des Säuglings beruhigt und es liegen keine weiteren Anzeichen einer möglichen Infektion vor (z. B. CRP).

Die Randomisierung wird zentral durchgeführt, wobei eine webbasierte Block-Randomisierung verwendet wird, die nach Studienstandorten mit zufällig permutierten Blöcken innerhalb der Schichten geschichtet ist. Die Randomisierungssequenz wird mit Castor EDC generiert, einer gesetzeskonformen Software, die die Verschleierung der Zuordnung gewährleistet. Vielfache (d. h. Geschwister) werden randomisiert demselben Behandlungsarm zugeteilt.