Presepsyna w celu bezpiecznego ograniczenia stosowania antybiotyków u wcześniaków (PRESAFE)

BADANA POPULACJA

Do badania kwalifikują się wszystkie niemowlęta urodzone w wieku ciążowym od 24+0 do 31 6/7 tygodni. W ramach standardowej opieki wszystkie niemowlęta zostaną poddane badaniom przesiewowym i sklasyfikowane zgodnie z holenderskimi wytycznymi EOS dotyczącymi wskazań do rozpoczęcia empirycznego podawania antybiotyków:

I. Niemowlęta z niskim ryzykiem EOS, które nie mają wskazań do stosowania empirycznej antybiotykoterapii zgodnie z holenderskimi wytycznymi EOS;

II. Niemowlęta z grupy wysokiego ryzyka EOS definiowane są jako: 1) podejrzenie lub potwierdzone rozpoznanie sepsy u matki; 2) podejrzenie lub udowodnienie EOS u innych niemowląt (w przypadku porodów mnogich) lub u niemowląt urodzonych przez matki, których poprzednie dziecko cierpiało na chorobę/zakażenie GBS; 3) niewyjaśniona niewydolność oddechowa wymagająca w momencie randomizacji inwazyjnej wentylacji mechanicznej i FiO2 > 0,40 lub wentylacji nieinwazyjnej z FiO2 > 0,60; 4) utrzymująca się niestabilność hemodynamiczna wymagająca podawania leków inotropowych lub więcej niż jednego bolusa płynu 10 ml/kg w momencie randomizacji; 5) silne kliniczne obawy dotyczące sepsy na podstawie wyników badania przedmiotowego (tj. minimalna reakcja, słaby dźwięk).

iii. Niemowlęta z umiarkowanym ryzykiem EOS, które należy leczyć empirycznymi antybiotykami zgodnie z holenderskimi wytycznymi dotyczącymi EOS. W tej grupie niemowląt ryzyko i korzyści wynikające z przyjmowania empirycznych antybiotyków pozostają niejasne i sugeruje się równowagę kliniczną.

Niemowlęta w kategorii I. i ii. zostaną wykluczone z randomizacji i włączone do obserwacyjnej części badania; pacjenci ci będą dalej leczeni zgodnie z holenderskimi wytycznymi EOS. Niemowlęta w kategorii III. kwalifikują się do włączenia do części badania RCT.

RANDOMIZACJA

Niemowlęta kategorii III uwzględnione w badaniu zostaną poddane ocenie pod kątem EOS na podstawie posiewu krwi i losowo przydzielone (1:1) do jednej z następujących grup badawczych:

Terapia w grupie interwencyjnej pod kontrolą preseptyny: Decyzja o rozpoczęciu empirycznej antybiotykoterapii w tej grupie zostanie podjęta na podstawie pomiaru preseptyny w ciągu czterech godzin po urodzeniu. Jeżeli wartość presepsyny przekroczy wartość odcięcia wynoszącą 645 pg/ml, zostanie zlecona i podana w ciągu 4 godzin życia antybiotyki, które następnie zostaną przerwane zgodnie z kryteriami holenderskich wytycznych EOS. Zaprzestanie leczenia antybiotykami zwykle następuje, gdy wyniki posiewu krwi pozostają sterylne w ciągu 3 dni po urodzeniu.

Jeżeli poziom prepsyny spadnie poniżej wartości granicznej wynoszącej 645 pg/ml, lekarz prowadzący nie rozpocznie leczenia antybiotykami. Niemowlęta te będą uważnie obserwowane przez co najmniej 72 godziny. W przypadku pogorszenia się stanu klinicznego w okresie obserwacji lekarz może podjąć decyzję o ocenie sepsy i rozpoczęciu antybiotykoterapii. Badacze przewidują, że u <5% noworodków nastąpi pogorszenie stanu zdrowia. Kiedy początkowy posiew krwi w tej grupie będzie dodatni, bez klinicznych objawów posocznicy EOS, zaleci wykonanie nowego posiewu krwi i leczenie antybiotykami.

Grupa porównawcza, opieka standardowa: Opieka standardowa zgodnie z holenderskimi wytycznymi EOS. Presepsynę określi lekarz prowadzący, nie znając wyniku testu. W holenderskich wytycznych EOS czynniki ryzyka EOS u matki i noworodka sklasyfikowano jako sygnały ostrzegawcze lub kryteria o mniejszym znaczeniu. W przypadku 1 czerwonej flagi lub ≥ 2 mniejszych kryteriów zaleca się wykonanie posiewu krwi (= ocena sepsy) i rozpoczęcie empirycznej antybiotykoterapii w przypadku podejrzenia EOS.2 Zaleca się przerwanie leczenia antybiotykami, gdy wynik posiewu krwi będzie ujemny, co zapewni stan kliniczny niemowlęcia i brak innych wskaźników możliwej infekcji (np. CRP).

Randomizacja zostanie przeprowadzona centralnie, przy użyciu internetowej randomizacji blokowej, podzielonej na warstwy w zależności od ośrodka badawczego, z losowo permutowanymi blokami w warstwach. Sekwencja randomizacji generowana jest przy użyciu oprogramowania Castor EDC, które jest oprogramowaniem zgodnym z przepisami, zapewniającym ukrywanie alokacji. Wielokrotność (tj. rodzeństwo) zostaną losowo przydzieleni do tego samego ramienia leczenia.