Presepsin om antibiotica bij premature baby's veilig te verminderen (PRESAFE)
Presepsin om antibiotica bij premature baby's veilig te verminderen: een gerandomiseerde gecontroleerde studie
In Nederland krijgt ruim 85% van de premature baby’s geboren onder de 32 weken zwangerschap direct na de geboorte antibiotica vanwege het risico op infectie met een bacterie. Slechts 1 op de 70 van deze premature baby’s heeft echter daadwerkelijk een bacteriële infectie. Het gebruik van antibiotica na de geboorte kan op de korte termijn (darminfectie, infectie met een bacterie of overlijden) of op de langere termijn (astma, allergie, overgewicht) tot problemen leiden.
Het doel van de PRESAFE-studie is om te onderzoeken of toevoeging van een biomarker (presepsine) aan de Nederlandse richtlijn voor neonatale sepsis (EOS) op een veilige manier onnodige empirische blootstelling aan antibiotica na de geboorte vermindert bij premature baby's geboren vóór de zwangerschapsduur van 32 weken. In dit multicenter, gerandomiseerde klinische onderzoek met 874 proefpersonen en een gelijktijdig observationeel cohort is de hypothese die moet worden getest dat door presepsine aan de nationale richtlijn toe te voegen de hoeveelheid onnodige empirische blootstelling aan antibiotica na de geboorte met ten minste 30% zal worden verminderd zonder toename van de hoeveelheid antibiotica. zuigelingen met onbehandelde sepsis. De studie richt zich op een populatie van klinisch stabiele, zeer premature baby's met risicofactoren voor neonatale sepsis in het begin. Er wordt gestart met het toedienen van antibiotica na de geboorte om EOS preventief te behandelen.
Door een presepsine-geleide stap toe te voegen aan de Nederlandse EOS-richtlijn voor zuigelingen die in aanmerking komen voor behandeling met antibiotica, wordt aangenomen dat de snelheid van antibioticatoediening kan worden verlaagd. Het is echter absoluut noodzakelijk dat deze vermindering van antibiotica niet wordt gecompenseerd door een toename van (in de cultuur bewezen) EOS. Daarom zijn de co-primaire uitkomsten van het onderzoek: 1) de incidentie van in de kweek bewezen EOS (non-inferioriteit) en 2) het onnodig voorschrijven van antibiotica, d.w.z. antibioticatoediening gedurende ≤ 3 dagen wanneer hiermee binnen de eerste 72 uur na de geboorte wordt begonnen (superioriteit). ). Secundaire uitkomsten zijn onder meer de aan sepsis gerelateerde ernst van de ziekte, het totale aantal antibioticadagen bij aanvang < 72 uur na de geboorte, en de samengestelde uitkomst van necrotiserende enterocolitis (NEC), sepsis met late aanvang (LOS) of overlijden tot ontslag uit het eerste ziekenhuis .
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
STUDIEBEVOLKING
Alle baby's geboren met een zwangerschapsduur van 24+0 tot 31 6/7 weken komen in aanmerking voor inschrijving. Als onderdeel van de standaardzorg worden alle zuigelingen gescreend en geclassificeerd volgens de Nederlandse EOS-richtlijn voor de indicatie voor het starten van empirische antibiotica:
i. Zuigelingen met een laag risico op EOS die geen indicatie hebben voor empirische antibiotica volgens de Nederlandse EOS-richtlijn;
ii. Baby's met een hoog risico op EOS, gedefinieerd als: 1) vermoedelijke of bevestigde diagnose van maternale sepsis; 2) vermoedelijke of bewezen EOS bij andere baby's (in geval van meerlinggeboorten) of baby's van moeders met een eerder kind met de ziekte/infectie van GBS; 3) onverklaarde ademhalingsinsufficiëntie die invasieve mechanische ventilatie en FiO2 >0,40 of niet-invasieve ventilatie met FiO2 >0,60 vereist op het moment van randomisatie; 4) aanhoudende hemodynamische instabiliteit die inotrope medicatie of meer dan één vloeistofbolus van 10 ml/kg vereist op het moment van randomisatie; 5) sterke klinische bezorgdheid over sepsis als gevolg van bevindingen uit lichamelijk onderzoek (d.w.z. minimale responsiviteit, slechte toon).
iii. Zuigelingen met een matig risico op EOS die moeten worden behandeld met empirische antibiotica op basis van de Nederlandse EOS-richtlijn. Bij deze groep zuigelingen blijven de risico's en voordelen van het ontvangen van empirische antibiotica onduidelijk en wordt er klinische gelijkheid gesuggereerd.
Baby's in categorie i. en ii. wordt uitgesloten van randomisatie en opgenomen in het observationele deel van het onderzoek; deze patiënten zullen verder worden behandeld volgens de Nederlandse EOS-richtlijn. Baby's in categorie iii. komen in aanmerking voor opname in het RCT-gedeelte van het onderzoek.
RANDOMISATIE
Inbegrepen baby's uit categorie III worden beoordeeld op EOS met een bloedkweek en willekeurig toegewezen (1:1) aan een van de volgende onderzoeksgroepen:
Interventiegroep, presepsine-geleide therapie: De beslissing om in deze groep empirische antibiotica te starten zal gebaseerd zijn op presepsinemeting binnen vier uur na de geboorte. Wanneer de presepsinewaarde boven de grenswaarde van 645 pg/ml ligt, worden antibiotica binnen 4 uur na het leven besteld en toegediend en stopgezet volgens de criteria van de Nederlandse EOS-richtlijn. Het staken van de behandeling met antibiotica vindt meestal plaats als de resultaten van de bloedkweek binnen drie dagen na de geboorte steriel blijven.
Wanneer de presepsinespiegel onder de grenswaarde van 645 pg/ml ligt, zal de behandelend arts geen antibioticabehandeling starten. Deze baby's zullen gedurende minimaal 72 uur nauwlettend worden geobserveerd. In geval van verslechtering van de klinische toestand binnen deze observatieperiode kan de arts besluiten een sepsisevaluatie uit te voeren en te beginnen met een behandeling met antibiotica. Onderzoekers verwachten dat <5% van de zuigelingen een verslechtering van de omstandigheden zal ervaren. Wanneer de initiële bloedkweek in deze groep positief blijkt te zijn zonder klinische tekenen en symptomen van EOS-sepsis, zal een nieuwe bloedkweek en behandeling met antibiotica worden geadviseerd.
Vergelijkingsgroep standaardzorg: Standaardzorg volgens de Nederlandse EOS-richtlijn. Presepsin wordt bepaald terwijl de behandelende arts geblindeerd is voor het testresultaat. In de Nederlandse EOS-richtlijn worden maternale en neonatale risicofactoren voor EOS gecategoriseerd als alarmsignalen of ondergeschikte criteria. Bij aanwezigheid van 1 rode vlag of ≥ 2 minor criteria wordt geadviseerd een bloedkweek uit te voeren (= sepsisevaluatie) en empirische antibiotica te starten bij verdenking op EOS.2 Er wordt geadviseerd om de behandeling met antibiotica te staken wanneer de bloedkweek negatief blijkt, waardoor de klinische toestand van het kind gerustgesteld wordt en er geen andere indicatoren zijn voor een mogelijke infectie (bijv. CRP).
De randomisatie zal centraal worden uitgevoerd, met behulp van webgebaseerde blokrandomisatie, gestratificeerd per onderzoekslocatie met willekeurig gepermuteerde blokken binnen de strata. De randomisatiereeks wordt gegenereerd met behulp van Castor EDC, software die voldoet aan de regelgeving en waardoor de toewijzing wordt verborgen. Veelvouden (bijv. broers en zussen) zullen gerandomiseerd worden naar dezelfde behandelarm.
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Fase
- Niet toepasbaar
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Douwe Visser, MD PhD
- Telefoonnummer: +31205669111
- E-mail: d.h.visser@amsterdamumc.nl
Studie Contact Back-up
- Naam: Charlotte Nusman, MD PhD
- Telefoonnummer: +31205669111
- E-mail: c.m.nusman@amsterdamumc.nl
Studie Locaties
-
-
North Holland
-
Amsterdam, North Holland, Nederland, 1105 AZ
- Werving
- Amsterdam UMC
-
Contact:
- Douwe Visser, MD PhD
- Telefoonnummer: 0031205669111
- E-mail: d.h.visser@amsterdamumc.nl
-
Contact:
- Charlotte Nusman, MD PhD
- Telefoonnummer: 0031205669111
- E-mail: c.m.nusman@amsterdamumc.nl
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Kind
- Volwassen
- Oudere volwassene
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Baby's geboren met een zwangerschapsduur van 24+0 tot 31 6/7 weken
- Matig risico op neonatale sepsis met vroege aanvang, d.w.z. zuigelingen die moeten worden behandeld met empirische antibiotica op basis van de Nederlandse EOS-richtlijn.
Uitsluitingscriteria:
- laag risico op early-onset neonatale sepsis die geen indicatie hebben voor empirische antibiotica volgens de Nederlandse EOS-richtlijn;
hoog risico op neonatale sepsis met vroege aanvang, gedefinieerd als:
- vermoedelijke of bevestigde diagnose van sepsis bij de moeder;
- vermoedelijke of bewezen EOS bij andere baby's (in geval van meerlinggeboorten) of baby's van moeders met een eerder kind met de ziekte/infectie van GBS;
- onverklaarde respiratoire insufficiëntie die invasieve mechanische ventilatie en FiO2 >0,40 of niet-invasieve ventilatie met FiO2 >0,60 vereist op het moment van randomisatie;
- aanhoudende hemodynamische instabiliteit waarvoor inotrope medicatie of meer dan één vloeistofbolus van 10 ml/kg nodig is op het moment van randomisatie;
- sterke klinische bezorgdheid over sepsis als gevolg van bevindingen van lichamelijk onderzoek (d.w.z. minimale responsiviteit, slechte toon).
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Diagnostisch
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Presepsine-geleide therapie
De beslissing om bij deze groep te starten met empirische antibiotica zal gebaseerd zijn op een presepsinemeting binnen vier uur na de geboorte.
Wanneer de presepsinewaarde boven de grenswaarde van 645 pg/ml ligt, worden antibiotica binnen 4 uur na het leven besteld en toegediend en stopgezet volgens de criteria van de Nederlandse EOS-richtlijn.
Wanneer de presepsinespiegel onder de grenswaarde van 645 pg/ml ligt, zal de behandelend arts geen antibioticabehandeling starten.
Deze baby's zullen gedurende minimaal 72 uur nauwlettend worden geobserveerd.
In geval van verslechtering van de klinische toestand binnen deze observatieperiode kan de arts besluiten een sepsisevaluatie uit te voeren en te beginnen met een behandeling met antibiotica.
|
Voor de bepaling van presepsine wordt navelstrengbloed of bloed van de eerste routinematige veneuze punctie binnen vier uur na de geboorte gebruikt.
Presepsinemeting kan worden uitgevoerd in 100 μl plasma met "PATHFAST™ Presepsin", een snelle chemiluminescerende enzymimmunoassay (Mitsubishi Chemical Medience Corporation, Tokio, Japan) waarvan de resultaten binnen 15 minuten beschikbaar zijn.
|
|
Actieve vergelijker: Standaard verzorging
Standaardzorg volgens de Nederlandse EOS-richtlijn.
Presepsin wordt bepaald terwijl de behandelende arts geblindeerd is voor het testresultaat.
In de Nederlandse EOS-richtlijn worden maternale en neonatale risicofactoren voor EOS gecategoriseerd als alarmsignalen of ondergeschikte criteria.
Bij aanwezigheid van 1 rode vlag of ≥ 2 minor criteria wordt geadviseerd een bloedkweek uit te voeren (= sepsisevaluatie) en empirische antibiotica te starten bij verdenking op EOS.
Er wordt geadviseerd om de behandeling met antibiotica te staken wanneer de bloedkweek negatief blijkt, waardoor de klinische toestand van het kind gerustgesteld wordt en er geen andere indicatoren zijn voor een mogelijke infectie (bijv.
CRP).
|
Standaardzorg volgens de Nederlandse EOS-richtlijn
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
de incidentie van in de cultuur bewezen sepsis met vroege aanvang
Tijdsspanne: 72 uur na de geboorte
|
niet-inferioriteit
|
72 uur na de geboorte
|
|
aanwezigheid van onnodig antibioticavoorschrift
Tijdsspanne: 72 uur na de geboorte
|
toediening van antibiotica gedurende ≤3 dagen wanneer gestart binnen de eerste 72 uur na de geboorte (superioriteit)
|
72 uur na de geboorte
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
sepsis-geassocieerde ernst van de ziekte (nSOFA)
Tijdsspanne: vanaf de geboorte tot ontslag uit het eerste ziekenhuis (tot 6 maanden)
|
De met sepsis geassocieerde ernst van de ziekte zal worden geëvalueerd met de nSOFA-score (een combinatie van respiratoire, cardiovasculaire en hematologische disfunctie)
|
vanaf de geboorte tot ontslag uit het eerste ziekenhuis (tot 6 maanden)
|
|
sepsis-geassocieerde ernst van de ziekte (meningitis)
Tijdsspanne: vanaf de geboorte tot ontslag uit het eerste ziekenhuis (tot 6 maanden)
|
De met sepsis geassocieerde ernst van de ziekte zal worden beoordeeld aan de hand van de incidentie van meningitis binnen zeven dagen na het begin van de ziekte.
|
vanaf de geboorte tot ontslag uit het eerste ziekenhuis (tot 6 maanden)
|
|
sepsis-geassocieerde ernst van de ziekte (overlijden)
Tijdsspanne: vanaf de geboorte tot ontslag uit het eerste ziekenhuis (tot 6 maanden)
|
De met sepsis geassocieerde ernst van de ziekte zal worden geëvalueerd aan de hand van de incidentie van overlijden binnen zeven dagen na het begin van de ziekte.
|
vanaf de geboorte tot ontslag uit het eerste ziekenhuis (tot 6 maanden)
|
|
totaal aantal antibioticadagen bij start < 72 uur na de geboorte
Tijdsspanne: vanaf de geboorte tot ontslag uit het eerste ziekenhuis (tot 6 maanden)
|
vanaf de geboorte tot ontslag uit het eerste ziekenhuis (tot 6 maanden)
|
|
|
Aanwezigheid van necrotiserende enterocolitis en/of sepsis met late aanvang en/of overlijden
Tijdsspanne: vanaf de geboorte tot ontslag uit het eerste ziekenhuis (tot 6 maanden)
|
NEC wordt gedefinieerd door Bell's fase II of III.
LOS wordt gedefinieerd als een positieve bloedkweek verkregen na 72 uur leven en de intentie om gedurende 5 dagen of langer met antibiotica te behandelen.
Overlijden wordt gedefinieerd als overlijden tijdens de indexhospitalisatie.
|
vanaf de geboorte tot ontslag uit het eerste ziekenhuis (tot 6 maanden)
|
Medewerkers en onderzoekers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Douwe Visser, MD PhD, Amsterdam UMC
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Geschat)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- 10140022210043
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
IPD-tijdsbestek voor delen
IPD delen Ondersteunend informatietype
- LEERPROTOCOOL
- SAP
- ICF
- ANALYTIC_CODE
- MVO
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .