La presepsina per ridurre in modo sicuro gli antibiotici nei neonati prematuri (PRESAFE)

POPOLAZIONE IN STUDIO

Tutti i bambini nati con un'età gestazionale compresa tra 24+0 e 31 settimane e 6/7 possono essere iscritti. Nell'ambito delle cure standard, tutti i bambini saranno sottoposti a screening e classificati secondo le linee guida EOS olandesi per l'indicazione di iniziare antibiotici empirici:

io. Neonati a basso rischio di EOS che non hanno indicazione per antibiotici empirici secondo le linee guida EOS olandesi;

ii. Neonati ad alto rischio di EOS definiti come: 1) diagnosi sospetta o confermata di sepsi materna; 2) EOS sospetta o accertata in altri neonati (in caso di nascite multiple) o neonati nati da madri con precedenti neonati affetti da malattia/infezione da GBS; 3) insufficienza respiratoria inspiegabile che richiede ventilazione meccanica invasiva e FiO2>0,40 o ventilazione non invasiva con FiO2>0,60 al momento della randomizzazione; 4) instabilità emodinamica in corso che richiede farmaci inotropi o più di un bolo di liquidi da 10 ml/kg al momento della randomizzazione; 5) forte preoccupazione clinica per la sepsi a causa dei risultati dell'esame fisico (ad es. reattività minima, tono scarso).

iii. Neonati a rischio moderato di EOS che dovrebbero essere trattati con antibiotici empirici sulla base delle linee guida EOS olandesi. In questo gruppo di bambini i rischi e i benefici della somministrazione di antibiotici empirici rimangono poco chiari e si suggerisce un equilibrio clinico.

Neonati della categoria i. e ii. saranno esclusi dalla randomizzazione e inclusi nella parte osservazionale dello studio; questi pazienti saranno ulteriormente trattati secondo la linea guida olandese EOS. Neonati della categoria iii. sono idonei a essere inclusi nella parte RCT dello studio.

RANDOMIZZAZIONE

I neonati di categoria iii inclusi verranno valutati per EOS con emocoltura e assegnati in modo casuale (1:1) a uno dei seguenti gruppi di studio:

Gruppo di intervento, terapia guidata dalla presepsina: la decisione di iniziare gli antibiotici empirici in questo gruppo sarà basata sulla misurazione della presepsina entro quattro ore dalla nascita. Quando il valore di presepsina è superiore al valore cut-off di 645 pg/ml, gli antibiotici verranno prescritti e somministrati entro 4 ore di vita e sospesi seguendo i criteri della linea guida olandese EOS. La sospensione del trattamento antibiotico si verifica in genere quando i risultati dell'emocoltura rimangono sterili entro 3 giorni dalla nascita.

Quando il livello di presepsina è inferiore al valore limite di 645 pg/ml, il medico curante non inizierà il trattamento antibiotico. Questi neonati saranno osservati attentamente per almeno 72 ore. In caso di peggioramento delle condizioni cliniche entro questo periodo di osservazione, il medico può decidere di eseguire una valutazione della sepsi e iniziare con un trattamento antibiotico. Gli investigatori prevedono che <5% dei soggetti neonati sperimenterà un peggioramento delle condizioni. Quando l'emocoltura iniziale in questo gruppo risulta positiva senza segni e sintomi clinici di sepsi da EOS, verranno consigliati una nuova emocoltura e un trattamento antibiotico.

Gruppo di confronto, cure standard: cure standard secondo la linea guida olandese EOS. La presepsina sarà determinata con il medico curante in cieco per il risultato del test. Nelle linee guida EOS olandesi i fattori di rischio materno e neonatale per l’EOS sono classificati come campanelli d’allarme o criteri minori. In presenza di 1 red flag o ≥ 2 criteri minori si consiglia di eseguire un'emocoltura (= valutazione della sepsi) e iniziare una terapia antibiotica empirica per sospetto di EOS.2 Si consiglierà di interrompere il trattamento antibiotico quando l'emocoltura risulta negativa, rassicurando le condizioni cliniche del neonato senza altri indicatori di possibile infezione (ad es. PCR).

La randomizzazione verrà eseguita centralmente, utilizzando la randomizzazione a blocchi basata sul web stratificata per sito di studio con blocchi permutati casualmente all'interno degli strati. La sequenza di randomizzazione viene generata utilizzando Castor EDC, un software conforme alle normative, che garantisce l'occultamento dell'allocazione. Multipli (es. fratelli) saranno randomizzati allo stesso braccio di trattamento.