Léčba pokročilého endokrinního nádoru individualizovanou mRNA neoantigenní vakcínou (mRNA-0523-L001)

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekty dobrovolně podepisují písemný informovaný souhlas a mohou dodržovat návštěvy a související postupy uvedené v protokolu;
2. Subjekty jsou starší 18 let, bez ohledu na pohlaví;
3. Pacienti s pokročilými endokrinními nádory potvrzenými histologií nebo cytologií v posledních 6 měsících (včetně medulárního karcinomu štítné žlázy, karcinomu thymu a karcinomu kůry nadledvin atd.), u kterých selhala standardní léčba nebo nemají standardní léčbu k dispozici;
4. Genovým sekvenováním nebyly detekovány žádné geny související s HLA nebo chromozomální oblasti s variacemi počtu kopií (CNVs) nebo ztrátou heterozygotnosti (LOH);
5. Mají pokročilé nebo metastatické léze potvrzené imunohistochemií a mají zmrazenou tkáň/buňky dostatečné pro sekvenování WES a RNAseq a po bioinformatické analýze předpovídají alespoň jeden antigen, který je účinně prezentován jejich vlastní HLA, jako jsou mutace KRAS nebo TP53 a odpovídající typování HLA, zdůvodnění tématu viz 1.4.
6. Očekávané přežití ≥ 4 měsíce;
7. Podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST 1.1) mají alespoň jednu měřitelnou lézi, která by neměla být lokálně léčena, jako je radioterapie (lze také vybrat léze v oblasti předchozí radioterapie, pokud se potvrdí, že progredovaly jako cílové léze);
8. skóre stavu výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG PS) 0 nebo 1;
9. Během 14 dnů před vyšetřením nepoužili faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF), faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF), transfuzi červených krvinek ani transfuzi krevních destiček.
10. Subjekty ve fertilním věku (muž a žena), které splňují kritéria pro zařazení, musí souhlasit s používáním spolehlivých metod antikoncepce (hormonální nebo bariérové ​​metody nebo abstinence) během studie a po dobu nejméně 90 dnů po poslední aplikaci; ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test z krve do 7 dnů před prvním podáním.
11. Virologický test: Žádná infekce CMV, EBV, HIV, HBV, HCV, syfilis (pouze na začátku)

Kritéria vyloučení:

1. podstoupila chemoterapii, hormonální terapii, tradiční čínskou medicínu s protinádorovými indikacemi nebo jinou protinádorovou léčbu během 4 týdnů před prvním podáním (u mitomycinu a nitrosomočoviny bylo poslední podání během 6 týdnů před prvním podáním tohoto studovaného léku), nebo během 5 poločasů imunoterapie nebo molekulárně cílené terapie;
2. podstoupil jiný velký chirurgický zákrok jiný než diagnóza nebo biopsie během 4 týdnů před prvním podáním nebo se u něj během studie očekává velký chirurgický zákrok;
3. Pacienti, kteří v minulosti podstoupili alogenní transplantaci krvetvorných kmenových buněk nebo transplantaci orgánů, nebo plánují transplantaci orgánu během této studie;
4. Pacienti, kteří v minulosti dostávali jiné nádorové vakcíny nebo buněčné terapie; Zdravotní stav
5. Pacienti s klinicky symptomatickými mozkovými metastázami, kompresí míchy, karcinomatózní meningitidou nebo jinými důkazy, které naznačují, že pacientovy mozkové nebo míšní metastázy nejsou pod kontrolou a jsou považováni za nevhodné pro zařazení zkoušejícím;
6. V posledních 2 letech byly známy další zhoubné nádory, které progredují nebo vyžadují aktivní léčbu (kromě nemelanomového karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře a karcinomu děložního hrdla in situ, které byly vyléčeny radikální operací);
7. mít v anamnéze intersticiální plicní onemocnění (ILD) nebo plicní intersticiální fibrózu;
8. Mít v anamnéze těžká kardiovaskulární a cerebrovaskulární onemocnění, včetně, ale bez omezení na: a) Těžké abnormality srdečního rytmu nebo vedení, jako jsou ventrikulární arytmie vyžadující klinickou intervenci, atrioventrikulární blok II-III stupně; korigovaný QTc interval muž > 450 milisekund, žena > 470 milisekund, b) Akutní koronární syndrom, městnavé srdeční selhání, disekce aorty, cévní mozková příhoda nebo jiné kardiovaskulární a cerebrovaskulární příhody stupně 3 nebo vyšší se objevily během 6 měsíců před prvním podáním, c) New York Srdeční asociace (NYHA) ≥ III. stupně srdeční selhání nebo ejekční frakce levé komory (LVEF) <50 %.
9. Jiná vážná a/nebo nekontrolovatelná onemocnění, která mohou ovlivnit účast subjektu v této studii, jak určí zkoušející, včetně, ale bez omezení na: a) Máte v anamnéze těžkou lékovou alergii nebo je známo, že je alergický na jakoukoli složku nádoru vakcína; nebo jste měli v minulosti těžkou alergickou reakci na jiné monoklonální protilátky, b) máte v anamnéze imunodeficienci, včetně HIV pozitivních nebo jiných získaných nebo vrozených onemocnění imunodeficience, c) důkazy o těžkém nebo nekontrolovaném onemocnění jater nebo ledvin, d) špatně kontrolované onemocnění hypertenze, cukrovka atd., e) Pacienti s aktivními vředy nebo gastrointestinálním krvácením f) Mají závažnou infekci, která vyžaduje nitrožilní infuzi antibiotik nebo hospitalizaci; nebo nekontrolovaná aktivní infekce během 4 týdnů před prvním podáním, g) mít aktivní infekci syfilis.
10. Účast na jiných klinických studiích během 4 týdnů před prvním podáním (s výjimkou selhání screeningu);
11. V současné době užíváte systémové kortikosteroidy (s výjimkou nedávného nebo současného užívání inhalačních kortikosteroidů);
12. Těhotné nebo kojící ženy; Laboratorní a zobrazovací vyšetření
13. Zobrazení (CT nebo MRI) ukazuje, že nádor proniká do velkých krevních cév a má tendenci krvácet;
14. Mají klinicky významné abnormality funkce štítné žlázy a zkoušející je považuje za nevhodné pro zařazení;
15. Při screeningovém CT vyšetření hrudníku byla nalezena aktivní pneumonie;
16. Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites, který vyžaduje opakovanou drenáž;
17. Nežádoucí účinky předchozí protinádorové léčby se nezměnily na hodnocení stupně NCI-CTCAE 5,0 ≤ 1 (kromě vypadávání vlasů);
18. Pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) a hodnota testu na deoxyribonukleovou kyselinu viru hepatitidy B (HBV DNA) z periferní krve vyšší než horní hranice normy; pozitivní protilátky proti viru hepatitidy C (HCV Ab) a hodnota testu HCV RNA vyšší než horní hranice normálu; Hodnocení vyšetřovatelem
19. Zkoušející se domnívá, že existují další důvody, které nejsou vhodné pro účast v klinickém hodnocení.