Лечение распространенной эндокринной опухоли с помощью индивидуализированной мРНК-неоантигенной вакцины (мРНК-0523-L001)

Критерии включения:

1. Субъекты добровольно подписывают форму письменного информированного согласия и могут соблюдать посещения и связанные с ними процедуры, указанные в протоколе;
2. Субъектам исполнилось 18 лет и старше, независимо от пола;
3. Пациенты с распространенными эндокринными опухолями, подтвержденными гистологически или цитологически за последние 6 месяцев (включая медуллярную карциному щитовидной железы, карциному тимуса, карциному коры надпочечников и т. д.), у которых стандартное лечение оказалось неэффективным или стандартное лечение отсутствует;
4. С помощью секвенирования генов не было обнаружено никаких генов, связанных с HLA, или хромосомных областей с вариациями числа копий (CNV) или потерей гетерозиготности (LOH);
5. У них есть распространенные или метастатические поражения, подтвержденные иммуногистохимией, и у них есть замороженные ткани/клетки, достаточные для секвенирования WES и RNAseq, а после биоинформатического анализа они прогнозируют по крайней мере один антиген, который эффективно презентируется их собственным HLA, например, мутации KRAS или TP53 и соответствующее типирование HLA, обоснование темы см. в разделе 1.4.
6. Ожидаемая выживаемость ≥ 4 месяцев;
7. Согласно критериям оценки ответа на солидные опухоли (RECIST 1.1), у них имеется по крайней мере одно измеримое поражение, которое не должно было подвергаться местному лечению, такому как лучевая терапия (поражения в области предыдущей лучевой терапии, если подтверждено их прогрессирование, также могут быть выбраны). как целевые поражения);
8. Статус деятельности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS) — 0 или 1;
9. Они не использовали гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), переливание эритроцитов или переливание тромбоцитов в течение 14 дней до исследования.
10. Субъекты детородного возраста (мужчины и женщины), соответствующие критериям включения, должны согласиться использовать надежные методы контрацепции (гормональные или барьерные методы или воздержание) во время исследования и в течение как минимум 90 дней после последнего введения; женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат анализа крови на беременность в течение 7 дней до первого введения.
11. Вирусологический тест: отсутствие инфекции ЦМВ, ВЭБ, ВИЧ, ВГВ, ВГС, сифилиса (только на исходном уровне)

Критерий исключения:

1. Получали химиотерапию, гормональную терапию, традиционную китайскую медицину по противоопухолевым показаниям или другие противоопухолевые методы лечения в течение 4 недель до первого введения (для митомицина и нитромочевины последнее введение было в течение 6 недель до первого введения этого исследуемого препарата), или в течение 5 периодов полувыведения иммунотерапии или молекулярно-таргетной терапии;
2. Получили другую серьезную операцию, кроме диагностики или биопсии, в течение 4 недель до первого введения или ожидалось, что будет проведена серьезная операция во время исследования;
3. Пациенты, которые в прошлом получили аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток или трансплантацию органов или планируют получить трансплантацию органов во время этого исследования;
4. Пациенты, которые в прошлом получали другие противоопухолевые вакцины или клеточную терапию; Состояние здоровья
5. Пациенты с клинически симптоматическими метастазами в головной мозг, компрессией спинного мозга, карциноматозным менингитом или другими признаками, указывающими на то, что метастазы в головной или спинной мозг пациента не контролируются и считаются исследователем непригодными для включения в исследование;
6. За последние 2 года известны другие злокачественные опухоли, прогрессирующие или требующие активного лечения (за исключением немеланомного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря и рака шейки матки in situ, излеченных радикальным хирургическим путем);
7. Иметь в анамнезе интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ) или легочный интерстициальный фиброз;
8. Иметь в анамнезе тяжелые сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания, включая, помимо прочего: а) тяжелые нарушения сердечного ритма или проводимости, такие как желудочковые аритмии, требующие клинического вмешательства, атриовентрикулярную блокаду II-III степени; скорректированный интервал QTc у мужчин > 450 миллисекунд, у женщин > 470 миллисекунд, б) Острый коронарный синдром, застойная сердечная недостаточность, расслоение аорты, инсульт или другие сердечно-сосудистые и цереброваскулярные события 3-й степени или выше, произошедшие в течение 6 месяцев до первого введения, в) Нью-Йорк Сердечная ассоциация (NYHA) ≥ III степени сердечной недостаточности или фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50%.
9. Другие серьезные и/или неконтролируемые заболевания, которые могут повлиять на участие субъекта в этом исследовании, по определению исследователя, включая, помимо прочего: a) Наличие в анамнезе тяжелой лекарственной аллергии или наличие аллергии на любой компонент опухоли. вакцина; или у вас в прошлом была тяжелая аллергическая реакция на другие моноклональные антитела, б) В анамнезе был иммунодефицит, включая ВИЧ-положительный или другие заболевания приобретенного или врожденного иммунодефицита, в) Признаки тяжелого или неконтролируемого заболевания печени или почек, г) Плохо контролируемый гипертония, диабет и т. д., д) Пациенты с активными язвами или желудочно-кишечными кровотечениями. е) Имеют тяжелую инфекцию, требующую внутривенного введения антибиотиков или госпитализации; или неконтролируемая активная инфекция в течение 4 недель до первого введения, ж) Наличие активной сифилисной инфекции.
10. Участвовал в других клинических исследованиях в течение 4 недель до первого введения (за исключением случаев неудачного скрининга);
11. В настоящее время получает системный прием кортикостероидов (за исключением недавнего или текущего применения ингаляционных кортикостероидов);
12. Беременные или кормящие женщины; Лабораторные и визуализирующие исследования
13. Визуализация (КТ или МРТ) показывает, что опухоль прорастает крупные кровеносные сосуды и имеет склонность к кровотечению;
14. Имеют клинически значимые нарушения функции щитовидной железы, и исследователь считает их непригодными для включения в исследование;
15. При скрининговой КТ грудной клетки была обнаружена активная пневмония;
16. Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующий повторного дренирования;
17. Побочные реакции предыдущего противоопухолевого лечения не восстановились до уровня оценки NCI-CTCAE 5.0 ≤ 1 (за исключением выпадения волос);
18. Положительный результат на поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) и значение теста на дезоксирибонуклеиновую кислоту вируса гепатита B в периферической крови (ДНК HBV) выше верхнего предела нормы; антитела к вирусу гепатита С (HCV Ab) положительные, а значение теста на РНК ВГС выше верхней границы нормы; Оценка следователя
19. Исследователь считает, что существуют и другие причины, не подходящие для участия в клиническом исследовании.