Behandlung eines fortgeschrittenen endokrinen Tumors mit einem individualisierten mRNA-Neoantigen-Impfstoff (mRNA-0523-L001)

Einschlusskriterien:

1. Die Probanden unterzeichnen freiwillig die schriftliche Einverständniserklärung und können die im Protokoll festgelegten Besuche und damit verbundenen Verfahren einhalten;
2. Die Probanden sind unabhängig vom Geschlecht mindestens 18 Jahre alt;
3. Patienten mit fortgeschrittenen endokrinen Tumoren, die in den letzten 6 Monaten durch Histologie oder Zytologie bestätigt wurden (einschließlich medulläres Schilddrüsenkarzinom, Thymuskarzinom und Nebennierenrindenkarzinom usw.), bei denen die Standardbehandlung versagt hat oder für die keine Standardbehandlung verfügbar ist;
4. Durch Gensequenzierung wurden keine HLA-bezogenen Gene oder chromosomalen Regionen mit Variationen der Kopienzahl (CNVs) oder Verlust der Heterozygotie (LOH) nachgewiesen;
5. Sie haben fortgeschrittene oder metastatische Läsionen, die durch Immunhistochemie bestätigt wurden, und verfügen über gefrorenes Gewebe/Zellen, die für die WES- und RNAseq-Sequenzierung ausreichen, und nach bioinformatischer Analyse sagen sie mindestens ein Antigen voraus, das durch ihr eigenes HLA effektiv präsentiert wird, wie z. B. KRAS- oder TP53-Mutationen und entsprechende HLA-Typisierung, siehe 1.4 für die Begründung des Themas.
6. Erwartetes Überleben ≥ 4 Monate;
7. Gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1) weisen sie mindestens eine messbare Läsion auf, die keiner lokalen Behandlung wie etwa einer Strahlentherapie hätte unterzogen werden dürfen (Läsionen im vorherigen Strahlentherapiebereich können ebenfalls ausgewählt werden, wenn bestätigt wird, dass sie fortgeschritten sind). als Zielläsionen);
8. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS)-Score von 0 oder 1;
9. Sie haben innerhalb von 14 Tagen vor der Untersuchung keinen Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (G-CSF), keinen Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor (GM-CSF) und keine Transfusion roter Blutkörperchen oder Blutplättchen angewendet.
10. Probanden im gebärfähigen Alter (männlich und weiblich), die die Einschlusskriterien erfüllen, müssen zustimmen, während der Studie und für mindestens 90 Tage nach der letzten Verabreichung zuverlässige Verhütungsmethoden (Hormon- oder Barrieremethoden oder Abstinenz) anzuwenden; Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung ein negativer Blutschwangerschaftstest vorliegen.
11. Virologischer Test: Keine CMV-, EBV-, HIV-, HBV-, HCV-, Syphilis-Infektion (nur zu Studienbeginn)

Ausschlusskriterien:

1. innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung eine Chemotherapie, Hormontherapie, traditionelle chinesische Medizin mit Antitumor-Indikationen oder andere Antitumorbehandlungen erhalten haben (bei Mitomycin und Nitrosoharnstoff erfolgte die letzte Verabreichung innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Verabreichung dieses Studienmedikaments), oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten einer Immuntherapie oder einer gezielten molekularen Therapie;
2. innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung eine andere größere Operation als eine Diagnose oder eine Biopsie erhalten haben oder während der Studie mit einer größeren Operation zu rechnen ist;
3. Patienten, die in der Vergangenheit eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation oder eine Organtransplantation erhalten haben oder während dieser Studie eine Organtransplantation planen;
4. Patienten, die in der Vergangenheit andere Tumorimpfstoffe oder Zelltherapien erhalten haben; Medizinischer Zustand
5. Patienten mit klinisch symptomatischen Hirnmetastasen, Rückenmarkskompression, karzinomatöser Meningitis oder anderen Anzeichen, die darauf hinweisen, dass die Hirn- oder Rückenmarksmetastasen des Patienten nicht kontrolliert werden und vom Prüfarzt als ungeeignet für die Aufnahme erachtet werden;
6. In den letzten 2 Jahren wurden weitere bösartige Tumoren bekannt, die fortschreiten oder einer aktiven Behandlung bedürfen (mit Ausnahme von nicht-melanozytärem Hautkrebs, oberflächlichem Blasenkrebs und Zervixkarzinom in situ, die durch eine radikale Operation geheilt wurden);
7. eine Vorgeschichte von interstitieller Lungenerkrankung (ILD) oder interstitieller Lungenfibrose haben;
8. Sie haben in der Vergangenheit schwere Herz-Kreislauf- und zerebrovaskuläre Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: a) Sie haben schwere Herzrhythmus- oder Erregungsleitungsstörungen, wie ventrikuläre Arrhythmien, die eine klinische Intervention erfordern, atrioventrikuläre Blockaden II-III; korrigiertes QTc-Intervall männlich > 450 Millisekunden, weiblich > 470 Millisekunden, b) Akutes Koronarsyndrom, kongestive Herzinsuffizienz, Aortendissektion, Schlaganfall oder andere kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Ereignisse Grad 3 oder höher traten innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung auf, c) New York Heart Association (NYHA) ≥ Grad Herzinsuffizienz oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) <50 %.
9. Andere schwerwiegende und/oder unkontrollierbare Krankheiten, die die Teilnahme des Probanden an dieser Studie beeinträchtigen können, wie vom Prüfer festgelegt, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: a) Sie haben in der Vergangenheit eine schwere Arzneimittelallergie oder sind bekanntermaßen allergisch gegen einen Bestandteil des Tumors Impfstoff; oder in der Vergangenheit eine schwere allergische Reaktion auf andere monoklonale Antikörper hatten, b) in der Vergangenheit eine Immunschwäche hatten, einschließlich HIV-positiv oder anderen erworbenen oder angeborenen Immunschwächekrankheiten, c) Anzeichen einer schweren oder unkontrollierten Leber- oder Nierenerkrankung, d) schlecht kontrolliert Bluthochdruck, Diabetes usw., e) Patienten mit aktiven Geschwüren oder Magen-Darm-Blutungen f) eine schwere Infektion haben, die eine intravenöse Infusion von Antibiotika oder einen Krankenhausaufenthalt erfordert; oder unkontrollierte aktive Infektion innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung, g) eine aktive Syphilis-Infektion haben.
10. Teilnahme an anderen klinischen Studien innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung (mit Ausnahme von Screening-Versagen);
11. Sie erhalten derzeit eine systemische Anwendung von Kortikosteroiden (mit Ausnahme der kürzlich erfolgten oder aktuellen Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden);
12. Schwangere oder stillende Frauen; Labor- und bildgebende Untersuchungen
13. Bildgebende Untersuchungen (CT oder MRT) zeigen, dass der Tumor in die großen Blutgefäße eindringt und zu Blutungen neigt;
14. Sie haben klinisch signifikante Anomalien der Schilddrüsenfunktion und der Prüfer hält sie für eine Aufnahme ungeeignet;
15. Im Screening-Thorax-CT-Scan wurde eine aktive Lungenentzündung festgestellt;
16. Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der eine wiederholte Drainage erfordert;
17. Die Nebenwirkungen einer früheren Antitumorbehandlung haben sich nicht auf eine NCI-CTCAE 5.0-Bewertung ≤ 1 erholt (mit Ausnahme von Haarausfall);
18. Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-positiv und Testwert der Hepatitis-B-Virus-Desoxyribonukleinsäure (HBV-DNA) im peripheren Blut höher als die Obergrenze des Normalwerts; Hepatitis-C-Virus-Antikörper (HCV-Ab) positiv und HCV-RNA-Testwert höher als die Obergrenze des Normalwerts; Beurteilung durch den Ermittler
19. Der Prüfer ist der Ansicht, dass es andere Gründe gibt, die für eine Teilnahme an der klinischen Studie nicht geeignet sind.