Trattamento del tumore endocrino avanzato con vaccino neoantigenico mRNA individualizzato (mRNA-0523-L001)

Criterio di inclusione:

1. I soggetti sottoscrivono volontariamente il modulo di consenso informato scritto e possono attenersi alle visite e alle relative procedure indicate nel protocollo;
2. I soggetti hanno almeno 18 anni, indipendentemente dal sesso;
3. Pazienti con tumori endocrini avanzati confermati mediante istologia o citologia negli ultimi 6 mesi (incluso carcinoma midollare della tiroide, carcinoma timico e carcinoma corticale surrenale, ecc.), che hanno fallito il trattamento standard o non hanno alcun trattamento standard disponibile;
4. Nessun gene correlato a HLA o regione cromosomica con variazioni del numero di copie (CNV) o perdita di eterozigosità (LOH) è stato rilevato mediante sequenziamento genico;
5. Hanno lesioni avanzate o metastatiche confermate dall'immunoistochimica e hanno tessuti/cellule congelati sufficienti per il sequenziamento WES e RNAseq e, dopo l'analisi bioinformatica, predicono almeno un antigene che è effettivamente presentato dal loro stesso HLA, come mutazioni KRAS o TP53 e tipizzazione HLA corrispondente, vedere 1.4 per la logica dell'argomento.
6. Sopravvivenza attesa ≥ 4 mesi;
7. Secondo i Criteri di Valutazione della Risposta nei Tumori Solidi (RECIST 1.1), hanno almeno una lesione misurabile, che non dovrebbe aver ricevuto un trattamento locale come la radioterapia (lesioni nella precedente area radioterapica, se confermata in progressione, possono anche essere selezionate come lesioni bersaglio);
8. Punteggio ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) pari a 0 o 1;
9. Non hanno utilizzato il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), il fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF), la trasfusione di globuli rossi o la trasfusione di piastrine nei 14 giorni precedenti l'esame.
10. I soggetti in età fertile (maschi e femmine) che soddisfano i criteri di inclusione devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi affidabili (metodi ormonali o di barriera o astinenza) durante lo studio e per almeno 90 giorni dopo l'ultima somministrazione; le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza sul sangue negativo entro 7 giorni prima della prima somministrazione.
11. Test virologico: nessuna infezione da CMV, EBV, HIV, HBV, HCV, sifilide (solo al basale)

Criteri di esclusione:

1. Ha ricevuto chemioterapia, terapia ormonale, medicina tradizionale cinese con indicazioni antitumorali o altri trattamenti antitumorali entro 4 settimane prima della prima somministrazione (per mitomicina e nitrosourea, l'ultima somministrazione è avvenuta entro 6 settimane prima della prima somministrazione di questo farmaco in studio), o entro 5 emivite dall'immunoterapia o dalla terapia a bersaglio molecolare;
2. Ha ricevuto un altro intervento chirurgico importante diverso dalla diagnosi o dalla biopsia entro 4 settimane prima della prima somministrazione, o si prevede che subirà un intervento chirurgico importante durante lo studio;
3. Pazienti che hanno ricevuto in passato un trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche o un trapianto di organi, o che pianificano di ricevere un trapianto di organi durante questo studio;
4. Pazienti che hanno ricevuto in passato altri vaccini antitumorali o terapie cellulari; Condizioni mediche
5. Pazienti con metastasi cerebrali clinicamente sintomatiche, compressione del midollo spinale, meningite carcinomatosa o altre prove che indicano che le metastasi cerebrali o del midollo spinale del paziente non sono controllate e sono ritenute non idonee all'arruolamento da parte dello sperimentatore;
6. Negli ultimi 2 anni sono stati conosciuti altri tumori maligni che stanno progredendo o richiedono un trattamento attivo (ad eccezione del cancro della pelle non melanoma, del cancro superficiale della vescica e del carcinoma cervicale in situ che sono stati curati con chirurgia radicale);
7. Avere una storia di malattia polmonare interstiziale (ILD) o fibrosi interstiziale polmonare;
8. Avere una storia di gravi malattie cardiovascolari e cerebrovascolari, incluse ma non limitate a: a) Avere gravi anomalie del ritmo cardiaco o della conduzione, come aritmie ventricolari che richiedono un intervento clinico, blocco atrioventricolare di II-III grado; intervallo QTc corretto maschi > 450 millisecondi, femmine > 470 millisecondi, b) sindrome coronarica acuta, insufficienza cardiaca congestizia, dissezione aortica, ictus o altri eventi cardiovascolari e cerebrovascolari di grado 3 o superiore verificatisi entro 6 mesi prima della prima somministrazione, c) New York Heart Association (NYHA) ≥ Insufficienza cardiaca di grado III o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50%.
9. Altre malattie gravi e/o incontrollabili che potrebbero influenzare la partecipazione del soggetto a questo studio, come determinato dallo sperimentatore, incluse ma non limitate a: a) Avere una storia di grave allergia ai farmaci o nota essere allergica a qualsiasi componente del tumore vaccino; o hanno avuto una grave reazione allergica ad altri anticorpi monoclonali in passato, b) Avere una storia di immunodeficienza, inclusa l'HIV positivo o altre malattie da immunodeficienza acquisita o congenita, c) Evidenza di malattia epatica o renale grave o non controllata, d) Scarsamente controllata ipertensione, diabete, ecc., e) Pazienti con ulcere attive o sanguinamento gastrointestinale f) Presentano un'infezione grave che richiede l'infusione endovenosa di antibiotici o il ricovero ospedaliero; o infezione attiva non controllata entro 4 settimane prima della prima somministrazione, g) Presentare un'infezione attiva da sifilide.
10. Partecipato ad altri studi clinici entro 4 settimane prima della prima somministrazione (ad eccezione del fallimento dello screening);
11. Attualmente in trattamento con uso sistemico di corticosteroidi (ad eccezione dell'uso recente o attuale di corticosteroidi inalatori);
12. Donne in gravidanza o in allattamento; Esami di laboratorio e di imaging
13. L'imaging (TC o MRI) mostra che il tumore invade i grandi vasi sanguigni e ha la tendenza a sanguinare;
14. Presentano anomalie della funzionalità tiroidea clinicamente significative e lo sperimentatore le ritiene non idonee all'arruolamento;
15. Alla TC del torace di screening è stata riscontrata una polmonite attiva;
16. Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiede ripetuti drenaggi;
17. Le reazioni avverse del precedente trattamento antitumorale non sono tornate al grado di valutazione NCI-CTCAE 5.0 ≤ 1 (ad eccezione della caduta dei capelli);
18. Positivo all'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) e valore del test dell'acido desossiribonucleico del virus dell'epatite B nel sangue periferico (HBV DNA) superiore al limite superiore della norma; positività agli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV Ab) e valore del test HCV RNA superiore al limite superiore della norma; Valutazione dell'investigatore
19. Lo sperimentatore ritiene che vi siano altri motivi che non sono idonei a partecipare alla sperimentazione clinica.