Proteinurie u pacientů po transplantaci ledvin léčených dapagliflozinem (DAPAGREFFE)

V posledních letech se objevily inhibitory SGLT2, také známé jako glifloziny, které představují skutečnou terapeutickou inovaci v léčbě diabetu 2. typu, srdečního selhání a chronického onemocnění ledvin.

Prevalence chronického onemocnění ledvin neustále roste a představuje hlavní výzvu pro veřejné zdraví. Hypertenze a proteinurie jsou dva faktory silně spojené s progresí chronického onemocnění ledvin (CKD) a vysokým rizikem kardiovaskulárních komplikací. Dosažení kontroly krevního tlaku a snížení proteinurie je proto hlavním cílem v léčbě chronického selhání ledvin. Až donedávna byly inhibitory systému renin-angiotenzin-aldosteron jedinou terapeutickou skupinou, o které bylo známo, že má antiproteinurický i antihypertenzní účinek, čímž se snižuje riziko progrese do konečného stadia renálního onemocnění.

Několik velkých mezinárodních studií, které zpočátku zkoumaly účinnost inhibitorů SGLT2 jako antidiabetické terapie, uvedlo, že tato nová terapeutická třída snižuje riziko kardiovaskulárních komplikací a konečného stádia onemocnění ledvin. Tento nefroprotektivní a kardioprotektivní účinek byl nezávislý na antidiabetickém účinku léku. Nefroprotektivní účinek je vysvětlován zejména snížením proteinurie prostřednictvím snížení glomerulární hyperfiltrace a snížením intraglomerulárního tlaku prostřednictvím vazokonstrikce aferentní tepny v reakci na blokádu reabsorpce glukózy a sodíku v proximálním stočeném tubulu.

Mezinárodní studie (studie DAPA-CKD) byla speciálně navržena ke zkoumání nefroprotektivního účinku dapagliflozinu u diabetických i nediabetických pacientů s proteinurickým CKD. Tato studie, která zahrnovala 4 300 pacientů s FFR mezi 25 a 75 ml/min/1,73 m2 a poměrem albuminurie/kreatinurie mezi 200 a 5 000 mg/g, potvrdila významné snížení proteinurie, nižší riziko progrese do konečného stadia CKD a nižší úmrtnost u pacientů léčených dapagliflozinem ve srovnání s těmi, kteří dostávali placebo. Na základě této studie byla Dapagliflozinu udělena registrace ve Francii v říjnu 2021 pro každého pacienta s chronickým onemocněním ledvin, u pacientů s FFR mezi 25 a 75 ml/min/1,73 m2 a poměrem albuminurie/kreatinurie mezi 200 a 5000 mg/g navzdory léčbě s ACEI/ARII po dobu alespoň 4 týdnů. Transplantace ledvin není kontraindikací použití dapagliflozinu, takže pacienti po transplantaci ledvin splňující stejná kritéria mohou dapagliflozin dostávat jako nefroprotektivní terapii. V současnosti je však k dispozici jen málo údajů o vývoji proteinurie a GFR v této populaci.

Po transplantaci ledvin je proteinurie také hlavním faktorem spojeným s poruchou funkce štěpu a kardiovaskulárním rizikem. Pacienti po transplantaci však mají specifické vlastnosti ve srovnání s pacienty s CKD bez transplantace: podle definice mají jedinou funkční ledvinu a dostávají imunosupresivní léčbu, která modifikuje renální hemodynamiku, včetně kalcineurinových inhibitorů, léků, které mají také vazokonstrikční účinek. Kromě toho bylo při užívání gliflozinů hlášeno mírné zvýšení rizika infekce močových cest a genitální mykotické infekce, což vyžaduje pečlivé sledování výskytu těchto nežádoucích účinků u této populace.

Výzkumníci postupně zavádějí použití dapagliflozinu jako nefroprotektivní léčby u pacientů po transplantaci, kteří splňují kritéria AMM (chronické selhání ledvin s GFR mezi 25-75 ml/min/1,73 m2, poměr albuminurie/kreatinurie 200-5000 mg/g navzdory léčbě ACE inhibitory a ARB po dobu alespoň 4 týdnů) na nefrologickém oddělení Fakultní nemocnice v Montpellier po dobu několika měsíců. Dosud bylo dapagliflozinem léčeno více než 30 pacientů po transplantaci (z toho 12 léčených pacientů má použitelná data a mohou být retrospektivně zahrnuti do této studie). Při této nedávné zkušenosti byl pozorován velmi dobrý bezpečnostní profil a nebyly zjištěny žádné lékové interakce. Přestože bylo pozorováno snížení časné proteinurie, sledování těchto pacientů ještě není dostatečně dlouhé na provedení předběžné analýzy.

Výzkumníci mají v úmyslu provést observační studii s primárním cílem studovat vývoj proteinurie u pacientů po transplantaci ledviny léčených dapagliflozinem podle kritérií AMM. Sekundárními cíli studie je prozkoumat další očekávané přínosy, včetně účinků na renální funkce a metabolické účinky, jakož i potenciální vedlejší účinky této léčby u této populace.