Proteinuri hos njurtransplantationspatienter som behandlas med Dapagliflozin (DAPAGREFFE)

De senaste åren har sett uppkomsten av SGLT2-hämmare, även kända som glifloziner, som representerar en verklig terapeutisk innovation vid behandling av typ 2-diabetes, hjärtsvikt och kronisk njursjukdom.

Prevalensen av kronisk njursjukdom ökar stadigt och utgör en stor folkhälsoutmaning. Hypertoni och proteinuri är två faktorer som är starkt förknippade med utvecklingen av kronisk njursjukdom (CKD) och den höga risken för kardiovaskulära komplikationer. Att uppnå blodtryckskontroll och minska proteinuri är därför ett huvudmål vid hanteringen av kronisk njursvikt. Tills nyligen var hämmare av renin-angiotensin-aldosteronsystemet den enda terapeutiska klassen som var känd för att ha både antiproteinurisk och antihypertensiv effekt, vilket minskade risken för progression till njursjukdom i slutstadiet.

Flera stora internationella studier, som initialt undersökte effekten av SGLT2-hämmare som antidiabetisk terapi, rapporterade att denna nya terapeutiska klass minskade risken för kardiovaskulära komplikationer och njursjukdom i slutstadiet. Denna nefroprotektiva och hjärtskyddande effekt var oberoende av läkemedlets antidiabetiska effekt. Den nefroprotektiva effekten förklaras särskilt av en minskning av proteinuri via en minskning av glomerulär hyperfiltrering och en minskning av det intraglomerulära trycket via vasokonstriktion av den afferenta artären som svar på blockaden av glukos- och natriumreabsorption i den proximala hoprullade tubuli.

En internationell studie (DAPA-CKD-studie) utformades specifikt för att undersöka den nefroprotektiva effekten av dapagliflozin hos både diabetiska och icke-diabetiska proteinuriska CKD-patienter. Denna studie, som inkluderade 4 300 patienter med FFR mellan 25 och 75 ml/min/1,73 m2 och ett förhållande mellan albuminuri/kreatinuri mellan 200 och 5 000 mg/g, bekräftade en signifikant minskning av proteinuri, en lägre risk för progression till slutstadiet CKD och en lägre dödlighet hos patienter behandlade med dapagliflozin jämfört med dem som fick placebo. Efter denna studie beviljades Dapagliflozin marknadsföringstillstånd i Frankrike i oktober 2021 för alla patienter med kronisk njursjukdom, hos patienter med en FFR mellan 25 och 75 ml/min/1,73 m2 och ett förhållande mellan albuminuri/kreatinuri mellan 200 och 5000 mg/g trots behandling med ACEI/ARII i minst 4 veckor. Njurtransplantation är inte en kontraindikation för användning av dapagliflozin, så njurtransplanterade patienter som uppfyller samma kriterier kan få dapagliflozin som nefroprotektiv terapi. Men få data finns för närvarande tillgängliga om utvecklingen av proteinuri och GFR i denna population.

Efter njurtransplantation är proteinuri också en viktig faktor förknippad med nedsatt graftfunktion och kardiovaskulär risk. Transplantationspatienter har dock specifika egenskaper jämfört med icke-transplanterade CKD-patienter: per definition har de en enda funktionell njure och får immunsuppressiva behandlingar som modifierar njurhemodynamiken, inklusive kalcineurinhämmare, läkemedel som också har en vasokonstriktiv effekt. Dessutom har en måttlig ökning av risken för urinvägsinfektion och genital mykotisk infektion rapporterats vid användning av glifloziner, vilket kräver noggrann övervakning av förekomsten av dessa biverkningar i denna population.

Utredarna har successivt introducerat användningen av dapagliflozin som en nefroskyddande behandling hos transplanterade patienter som uppfyller AMM-kriterierna (kronisk njursvikt med GFR mellan 25-75 ml/min/1,73 m2, förhållandet albuminuri/kreatinuri 200-5000 mg/g trots behandling med ACE-hämmare och ARB i minst 4 veckor) inom nefrologisk avdelning vid Montpelliers universitetssjukhus i flera månader. Hittills har mer än 30 transplanterade patienter behandlats med dapagliflozin (av vilka 12 behandlade patienter har användbara data och kan inkluderas retrospektivt i denna studie). I denna senaste erfarenhet observerades en mycket god säkerhetsprofil och inga läkemedelsinteraktioner identifierades. Även om en minskning av tidig proteinuri observerades, är uppföljningen av dessa patienter ännu inte tillräckligt lång för att genomföra en preliminär analys.

Utredarna avser att genomföra en observationsstudie med det primära målet att studera utvecklingen av proteinuri hos njurtransplanterade patienter som behandlats med dapagliflozin enligt AMM-kriterier. De sekundära målen för studien är att undersöka andra förväntade fördelar, inklusive effekter på njurfunktion och metabola effekter, såväl som potentiella biverkningar av denna behandling i denna population.