Proteinuria in pazienti sottoposti a trapianto renale trattati con dapagliflozin (DAPAGREFFE)

Gli ultimi anni hanno visto l’emergere degli inibitori SGLT2, noti anche come gliflozine, che rappresentano una vera innovazione terapeutica nella gestione del diabete di tipo 2, dell’insufficienza cardiaca e della malattia renale cronica.

La prevalenza della malattia renale cronica è in costante aumento e rappresenta una delle principali sfide per la salute pubblica. L’ipertensione e la proteinuria sono due fattori fortemente associati alla progressione della malattia renale cronica (CKD) e all’alto rischio di complicanze cardiovascolari. Il raggiungimento del controllo della pressione arteriosa e la riduzione della proteinuria rappresentano quindi uno degli obiettivi principali nella gestione dell’insufficienza renale cronica. Fino a poco tempo fa, gli inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone erano l’unica classe terapeutica nota ad avere sia un’azione antiproteinurica che antipertensiva, riducendo il rischio di progressione verso la malattia renale allo stadio terminale.

Diversi ampi studi internazionali, inizialmente studiando l’efficacia degli inibitori SGLT2 come terapia antidiabetica, hanno riferito che questa nuova classe terapeutica riduce il rischio di complicanze cardiovascolari e di malattia renale allo stadio terminale. Questo effetto nefroprotettivo e cardioprotettivo era indipendente dall’effetto antidiabetico del farmaco. L'effetto nefroprotettivo si spiega in particolare con una diminuzione della proteinuria attraverso una riduzione dell'iperfiltrazione glomerulare e una riduzione della pressione intraglomerulare attraverso la vasocostrizione dell'arteria afferente in risposta al blocco del glucosio e del riassorbimento del sodio nel tubulo contorto prossimale.

Uno studio internazionale (studio DAPA-CKD) è stato specificatamente disegnato per studiare l’effetto nefroprotettivo di dapagliflozin nei pazienti con insufficienza renale cronica proteinurica sia diabetici che non diabetici. Questo studio, che ha incluso 4.300 pazienti con FFR compresa tra 25 e 75 ml/min/1,73 m2 e un rapporto albuminuria/creatinuria compreso tra 200 e 5.000 mg/g, ha confermato una riduzione significativa della proteinuria, un minor rischio di progressione verso la malattia renale cronica terminale e un tasso di mortalità inferiore nei pazienti trattati con dapagliflozin rispetto a quelli che hanno ricevuto placebo. A seguito di questo studio, Dapagliflozin ha ottenuto l'autorizzazione all'immissione in commercio in Francia nell'ottobre 2021 per tutti i pazienti con malattia renale cronica, in pazienti con una FFR compresa tra 25 e 75 ml/min/1,73 m2 e un rapporto albuminuria/creatinuria compreso tra 200 e 5.000 mg/g nonostante il trattamento con ACEI/ARII per almeno 4 settimane. Il trapianto renale non è una controindicazione all’uso di dapagliflozin, pertanto i pazienti sottoposti a trapianto renale che soddisfano questi stessi criteri possono ricevere dapagliflozin come terapia nefroprotettiva. Tuttavia, sono attualmente disponibili pochi dati sull’evoluzione della proteinuria e della GFR in questa popolazione.

Dopo il trapianto renale, anche la proteinuria è un fattore importante associato alla compromissione della funzionalità del trapianto e al rischio cardiovascolare. I pazienti trapiantati presentano però caratteristiche specifiche rispetto ai pazienti con insufficienza renale cronica non trapiantati: hanno per definizione un unico rene funzionante e ricevono trattamenti immunosoppressori che modificano l’emodinamica renale, tra cui gli inibitori della calcineurina, farmaci che hanno anche un effetto vasocostrittore. Inoltre, con l’uso di gliflozin è stato segnalato un moderato aumento del rischio di infezione del tratto urinario e di infezione micotica genitale, rendendo necessario un attento monitoraggio dell’incidenza di questi effetti indesiderati in questa popolazione.

I ricercatori hanno progressivamente introdotto l’uso di dapagliflozin come trattamento nefroprotettivo nei pazienti trapiantati che soddisfacevano i criteri AMM (insufficienza renale cronica con GFR compreso tra 25 e 75 ml/min/1,73 m2, rapporto albuminuria/creatinuria 200-5.000 mg/g nonostante il trattamento con ACE inibitori). e ARB per almeno 4 settimane) presso il dipartimento di nefrologia dell'Ospedale Universitario di Montpellier per diversi mesi. Ad oggi, più di 30 pazienti sottoposti a trapianto sono stati trattati con dapagliflozin (di cui 12 pazienti trattati dispongono di dati utilizzabili e potrebbero essere inclusi retrospettivamente in questo studio). In questa recente esperienza è stato osservato un ottimo profilo di sicurezza e non sono state identificate interazioni farmacologiche. Nonostante sia stata osservata una riduzione della proteinuria precoce, il follow-up di questi pazienti non è ancora sufficientemente lungo per effettuare un'analisi preliminare.

I ricercatori intendono condurre uno studio osservazionale con l'obiettivo primario di studiare l'evoluzione della proteinuria nei pazienti sottoposti a trapianto di rene trattati con dapagliflozin secondo i criteri AMM. Gli obiettivi secondari dello studio sono indagare altri benefici attesi, inclusi gli effetti sulla funzionalità renale e gli effetti metabolici, nonché i potenziali effetti collaterali di questo trattamento in questa popolazione.