Proteinuri hos nyretransplanterte pasienter behandlet med Dapagliflozin (DAPAGREFFE)

De siste årene har vi sett fremveksten av SGLT2-hemmere, også kjent som glifloziner, som representerer en reell terapeutisk innovasjon i behandlingen av type 2-diabetes, hjertesvikt og kronisk nyresykdom.

Forekomsten av kronisk nyresykdom øker stadig og representerer en stor folkehelseutfordring. Hypertensjon og proteinuri er to faktorer som er sterkt assosiert med progresjon av kronisk nyresykdom (CKD) og høy risiko for kardiovaskulære komplikasjoner. Å oppnå blodtrykkskontroll og redusere proteinuri er derfor et hovedmål i behandlingen av kronisk nyresvikt. Inntil nylig var hemmere av renin-angiotensin-aldosteron-systemet den eneste terapeutiske klassen kjent for å ha både anti-proteinurisk og anti-hypertensiv virkning, noe som reduserer risikoen for progresjon til nyresykdom i sluttstadiet.

Flere store internasjonale studier, som opprinnelig undersøkte effekten av SGLT2-hemmere som antidiabetisk terapi, rapporterte at denne nye terapeutiske klassen reduserte risikoen for kardiovaskulære komplikasjoner og nyresykdom i sluttstadiet. Denne nefroprotektive og kardiobeskyttende effekten var uavhengig av den antidiabetiske effekten av stoffet. Den nefroprotektive effekten forklares spesielt av en reduksjon i proteinuri via en reduksjon i glomerulær hyperfiltrasjon, og en reduksjon i intraglomerulært trykk via vasokonstriksjon av den afferente arterien som respons på blokaden av glukose og natriumreabsorpsjon i den proksimale viklede tubuli.

En internasjonal studie (DAPA-CKD-studie) ble spesielt utviklet for å undersøke den nefroprotektive effekten av dapagliflozin hos både diabetiske og ikke-diabetiske proteinuriske CKD-pasienter. Denne studien, som inkluderte 4300 pasienter med FFR mellom 25 og 75ml/min/1,73m2 og et albuminuri/kreatinuri-forhold mellom 200 og 5000mg/g, bekreftet en signifikant reduksjon i proteinuri, en lavere risiko for progresjon til sluttstadium CKD og en lavere dødelighet hos pasienter behandlet med dapagliflozin sammenlignet med de som fikk placebo. Etter denne studien ble Dapagliflozin gitt markedsføringstillatelse i Frankrike i oktober 2021 for alle pasienter med kronisk nyresykdom, hos pasienter med en FFR mellom 25 og 75 ml/min/1,73 m2 og et albuminuri/kreatinuri-forhold mellom 200 og 5000 mg/g til tross for behandling med ACEI/ARII i minst 4 uker. Nyretransplantasjon er ikke en kontraindikasjon for bruk av dapagliflozin, så nyretransplanterte pasienter som oppfyller de samme kriteriene kan få dapagliflozin som nefroprotektiv terapi. Imidlertid er det for øyeblikket få data tilgjengelig om utviklingen av proteinuri og GFR i denne populasjonen.

Etter nyretransplantasjon er proteinuri også en viktig faktor forbundet med nedsatt graftfunksjon og kardiovaskulær risiko. Imidlertid har transplanterte pasienter spesifikke egenskaper sammenlignet med ikke-transplanterte CKD-pasienter: per definisjon har de en enkelt funksjonell nyre og mottar immunsuppressive behandlinger som modifiserer nyrehemodynamikken, inkludert kalsineurinhemmere, medikamenter som også har en vasokonstriktiv effekt. I tillegg er det rapportert en moderat økning i risikoen for urinveisinfeksjon og genital mykotisk infeksjon ved bruk av glifloziner, noe som krever nøye overvåking av forekomsten av disse bivirkningene i denne populasjonen.

Etterforskerne har gradvis introdusert bruken av dapagliflozin som en nefroprotektiv behandling hos transplanterte pasienter som oppfyller AMM-kriteriene (kronisk nyresvikt med GFR mellom 25-75ml/min/1,73m2, albuminuri/kreatinuri-ratio 200-5000mg/g til tross for behandling med ACE-hemmere og ARB i minst 4 uker) innen nefrologisk avdeling ved Montpellier universitetssykehus i flere måneder. Til dags dato har mer enn 30 transplanterte pasienter blitt behandlet med dapagliflozin (hvorav 12 behandlede pasienter har brukbare data og kan inkluderes retrospektivt i denne studien). I denne nylige erfaringen ble det observert en veldig god sikkerhetsprofil og ingen legemiddelinteraksjoner ble identifisert. Selv om det ble observert en reduksjon i tidlig proteinuri, er oppfølgingen av disse pasientene ennå ikke lang nok til å gjennomføre en foreløpig analyse.

Etterforskerne har til hensikt å gjennomføre en observasjonsstudie med det primære målet å studere utviklingen av proteinuri hos nyretransplanterte pasienter behandlet med dapagliflozin i henhold til AMM-kriterier. De sekundære målene med studien er å undersøke andre forventede fordeler, inkludert effekter på nyrefunksjon og metabolske effekter, samt potensielle bivirkninger av denne behandlingen i denne populasjonen.