Proteinurie bei mit Dapagliflozin behandelten Nierentransplantationspatienten (DAPAGREFFE)

In den letzten Jahren sind SGLT2-Hemmer, auch Gliflozine genannt, auf den Markt gekommen, die eine echte therapeutische Innovation bei der Behandlung von Typ-2-Diabetes, Herzinsuffizienz und chronischer Nierenerkrankung darstellen.

Die Prävalenz chronischer Nierenerkrankungen nimmt stetig zu und stellt eine große Herausforderung für die öffentliche Gesundheit dar. Bluthochdruck und Proteinurie sind zwei Faktoren, die stark mit dem Fortschreiten einer chronischen Nierenerkrankung (CKD) und dem hohen Risiko kardiovaskulärer Komplikationen verbunden sind. Die Erreichung einer Blutdruckkontrolle und die Verringerung der Proteinurie sind daher ein Hauptziel bei der Behandlung chronischer Niereninsuffizienz. Bis vor kurzem waren Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems die einzige bekannte therapeutische Klasse, die sowohl eine antiproteinurische als auch eine blutdrucksenkende Wirkung hatte und so das Risiko einer Progression zu einer Nierenerkrankung im Endstadium verringerte.

Mehrere große internationale Studien, die zunächst die Wirksamkeit von SGLT2-Inhibitoren als antidiabetische Therapie untersuchten, berichteten, dass diese neue Therapieklasse das Risiko von Herz-Kreislauf-Komplikationen und Nierenerkrankungen im Endstadium reduzierte. Diese nephroprotektive und kardioprotektive Wirkung war unabhängig von der antidiabetischen Wirkung des Arzneimittels. Die nephroprotektive Wirkung wird insbesondere durch eine Verringerung der Proteinurie durch eine Verringerung der glomerulären Hyperfiltration und eine Verringerung des intraglomerulären Drucks durch Vasokonstriktion der afferenten Arterie als Reaktion auf die Blockade der Glukose- und Natriumreabsorption im proximalen gewundenen Tubulus erklärt.

Eine internationale Studie (DAPA-CKD-Studie) wurde speziell entwickelt, um die nephroprotektive Wirkung von Dapagliflozin sowohl bei diabetischen als auch bei nicht-diabetischen proteinurischen CKD-Patienten zu untersuchen. Diese Studie, an der 4.300 Patienten mit einer FFR zwischen 25 und 75 ml/min/1,73 m2 und einem Albuminurie/Kreatinurie-Verhältnis zwischen 200 und 5.000 mg/g teilnahmen, bestätigte eine signifikante Verringerung der Proteinurie, ein geringeres Risiko für das Fortschreiten einer chronischen Nierenerkrankung im Endstadium eine niedrigere Sterblichkeitsrate bei Patienten, die mit Dapagliflozin behandelt wurden, im Vergleich zu denen, die Placebo erhielten. Im Anschluss an diese Studie erhielt Dapagliflozin im Oktober 2021 in Frankreich die Marktzulassung für alle Patienten mit chronischer Nierenerkrankung, bei Patienten mit einer FFR zwischen 25 und 75 ml/min/1,73 m2 und einem Albuminurie/Kreatinurie-Verhältnis zwischen 200 und 5000 mg/g trotz Behandlung mit ACEI/ARII für mindestens 4 Wochen. Eine Nierentransplantation stellt keine Kontraindikation für die Anwendung von Dapagliflozin dar, daher können Nierentransplantationspatienten, die dieselben Kriterien erfüllen, Dapagliflozin als nephroprotektive Therapie erhalten. Derzeit liegen jedoch nur wenige Daten zur Entwicklung von Proteinurie und GFR in dieser Population vor.

Nach einer Nierentransplantation ist Proteinurie auch ein wichtiger Faktor, der mit einer Beeinträchtigung der Transplantatfunktion und einem kardiovaskulären Risiko verbunden ist. Allerdings weisen Transplantationspatienten im Vergleich zu CNI-Patienten ohne Transplantation spezifische Merkmale auf: Per Definition haben sie eine einzige funktionsfähige Niere und erhalten immunsuppressive Behandlungen, die die renale Hämodynamik verändern, einschließlich Calcineurininhibitoren, Medikamente, die auch eine vasokonstriktive Wirkung haben. Darüber hinaus wurde bei der Anwendung von Gliflozinen über einen mäßigen Anstieg des Risikos einer Harnwegsinfektion und einer genitalen Mykoinfektion berichtet, was eine sorgfältige Überwachung des Auftretens dieser Nebenwirkungen in dieser Population erforderlich macht.

Die Forscher haben schrittweise den Einsatz von Dapagliflozin als nephroprotektive Behandlung bei Transplantationspatienten eingeführt, die die AMM-Kriterien erfüllen (chronisches Nierenversagen mit GFR zwischen 25–75 ml/min/1,73 m2, Albuminurie/Kreatinurie-Verhältnis 200–5000 mg/g trotz Behandlung mit ACE-Hemmern). und ARBs für mindestens 4 Wochen) in der Nephrologieabteilung des Universitätsklinikums Montpellier für mehrere Monate. Bisher wurden mehr als 30 Transplantationspatienten mit Dapagliflozin behandelt (von denen 12 behandelte Patienten über verwertbare Daten verfügen und nachträglich in diese Studie einbezogen werden können). Bei dieser jüngsten Erfahrung wurde ein sehr gutes Sicherheitsprofil beobachtet und es wurden keine Arzneimittelwechselwirkungen festgestellt. Obwohl ein Rückgang der frühen Proteinurie beobachtet wurde, reicht die Nachbeobachtungszeit dieser Patienten noch nicht aus, um eine vorläufige Analyse durchzuführen.

Die Forscher beabsichtigen, eine Beobachtungsstudie mit dem primären Ziel durchzuführen, die Entwicklung der Proteinurie bei Nierentransplantationspatienten zu untersuchen, die nach AMM-Kriterien mit Dapagliflozin behandelt wurden. Die sekundären Ziele der Studie bestehen darin, andere erwartete Vorteile zu untersuchen, einschließlich Auswirkungen auf die Nierenfunktion und metabolische Auswirkungen sowie mögliche Nebenwirkungen dieser Behandlung in dieser Population.