Proteinuri hos nyretransplanterede patienter behandlet med Dapagliflozin (DAPAGREFFE)

De seneste år har set fremkomsten af ​​SGLT2-hæmmere, også kendt som glifloziner, som repræsenterer en reel terapeutisk innovation i behandlingen af ​​type 2-diabetes, hjertesvigt og kronisk nyresygdom.

Forekomsten af ​​kronisk nyresygdom stiger støt og repræsenterer en stor folkesundhedsudfordring. Hypertension og proteinuri er to faktorer, der er stærkt forbundet med udviklingen af ​​kronisk nyresygdom (CKD) og den høje risiko for kardiovaskulære komplikationer. At opnå blodtrykskontrol og reducere proteinuri er derfor et hovedmål i behandlingen af ​​kronisk nyresvigt. Indtil for nylig var inhibitorer af renin-angiotensin-aldosteron-systemet den eneste terapeutiske klasse kendt for at have både anti-proteinurisk og anti-hypertensiv virkning, hvilket reducerede risikoen for progression til nyresygdom i slutstadiet.

Adskillige store internationale undersøgelser, der oprindeligt undersøgte effektiviteten af ​​SGLT2-hæmmere som anti-diabetisk terapi, rapporterede, at denne nye terapeutiske klasse reducerede risikoen for kardiovaskulære komplikationer og nyresygdom i slutstadiet. Denne nefroprotektive og kardiobeskyttende virkning var uafhængig af lægemidlets antidiabetiske virkning. Den nefroprotektive effekt forklares især ved et fald i proteinuri via en reduktion af glomerulær hyperfiltration og en reduktion i det intraglomerulære tryk via vasokonstriktion af den afferente arterie som reaktion på blokaden af ​​glucose og natrium reabsorption i den proksimale viklede tubuli.

Et internationalt studie (DAPA-CKD-studie) var specifikt designet til at undersøge den nefroprotektive effekt af dapagliflozin hos både diabetiske og ikke-diabetiske proteinuriske CKD-patienter. Denne undersøgelse, som omfattede 4.300 patienter med FFR mellem 25 og 75 ml/min/1,73 m2 og et albuminuri/kreatinuri-forhold mellem 200 og 5.000 mg/g, bekræftede en signifikant reduktion i proteinuri, en lavere risiko for progression til CKD i slutstadiet og en lavere dødelighed hos patienter behandlet med dapagliflozin sammenlignet med dem, der fik placebo. Efter denne undersøgelse fik Dapagliflozin markedsføringstilladelse i Frankrig i oktober 2021 til enhver patient med kronisk nyresygdom hos patienter med en FFR mellem 25 og 75 ml/min/1,73 m2 og et albuminuri/kreatinuri-forhold mellem 200 og 5000 mg/g trods behandling med ACEI/ARII i mindst 4 uger. Nyretransplantation er ikke en kontraindikation for brugen af ​​dapagliflozin, så nyretransplanterede patienter, der opfylder de samme kriterier, kan få dapagliflozin som nefroprotektiv behandling. Imidlertid er der i øjeblikket få data tilgængelige om udviklingen af ​​proteinuri og GFR i denne population.

Efter nyretransplantation er proteinuri også en væsentlig faktor forbundet med nedsat graftfunktion og kardiovaskulær risiko. Imidlertid har transplanterede patienter specifikke karakteristika sammenlignet med ikke-transplanterede CKD-patienter: per definition har de en enkelt funktionel nyre og modtager immunsuppressive behandlinger, der modificerer nyrernes hæmodynamik, herunder calcineurinhæmmere, lægemidler, der også har en vasokonstriktiv effekt. Derudover er der rapporteret en moderat stigning i risikoen for urinvejsinfektion og genital mykotisk infektion ved brug af glifloziner, hvilket nødvendiggør omhyggelig overvågning af forekomsten af ​​disse bivirkninger i denne population.

Efterforskerne har gradvist introduceret brugen af ​​dapagliflozin som en nefroprotektiv behandling hos transplanterede patienter, der opfylder AMM-kriterier (kronisk nyresvigt med GFR mellem 25-75 ml/min/1,73 m2, albuminuri/kreatinuri-forhold 200-5000 mg/g trods behandling med ACE-hæmmere og ARB'er i mindst 4 uger) inden for nefrologisk afdeling på Montpellier Universitetshospital i flere måneder. Til dato er mere end 30 transplanterede patienter blevet behandlet med dapagliflozin (hvoraf 12 behandlede patienter har brugbare data og kan indgå retrospektivt i denne undersøgelse). I denne nylige erfaring blev der observeret en meget god sikkerhedsprofil, og ingen lægemiddelinteraktioner blev identificeret. Selvom der blev observeret en reduktion i tidlig proteinuri, er opfølgningen af ​​disse patienter endnu ikke lang nok til at udføre en foreløbig analyse.

Efterforskerne har til hensigt at udføre et observationsstudie med det primære formål at studere udviklingen af ​​proteinuri hos nyretransplanterede patienter behandlet med dapagliflozin i henhold til AMM-kriterier. Undersøgelsens sekundære formål er at undersøge andre forventede fordele, herunder virkninger på nyrefunktionen og metaboliske virkninger, samt potentielle bivirkninger af denne behandling i denne population.