Studie k hodnocení bezpečnosti, snášenlivosti a aktivity CM-101 u pacientů se systémovou sklerózou (ABATE)

Kritéria pro zařazení:

• Diagnóza systémové sklerózy na základě klasifikačních kritérií ACR-EULAR z roku 2013 pro SSc s délkou onemocnění ≤ 7 let, jak je definováno datem nástupu prvního non-Raynaudova symptomu. Systémová skleróza může být omezeného nebo difúzního typu.
• Hladina CCL24 v séru ≥400 pg/ml při screeningu

• Přítomnost jednoho z níže potvrzujících aktivní onemocnění při screeningu:

  A. Postižení kůže s mRSS ≥15 b. Přítomnost intersticiálního plicního onemocnění při screeningu, doložená >10% postižením při HRCT (lze použít historické HRCT provedené do 12 týdnů od screeningu, pokud jsou snímky k dispozici pro odeslání do centrální čtečky) a alespoň jedním z následujících při screeningu : i. C-reaktivní protein (CRP) ≥6 mg/l, nebo ii. Rychlost sedimentace erytrocytů (ESR) ≥28 mm/h, nebo iii. Počet krevních destiček ≥(330 000/mikrolitr), nebo iv. Sérová hladina CCL24 ≥1 000 pg/ml c. Aktuální vřed na prstech a alespoň jedna z následujících při screeningu: i. CRP ≥6 mg/l, nebo ii. ESR ≥28 mm/h, nebo iii. Počet krevních destiček ≥330 000/μL), nebo iv. Hladina CCL24 v séru ≥1 000 pg/ml

• Při aktivní imunosupresivní léčbě SSc musí být léčba stabilní

  ≥12 týdnů před screeningem s úmyslem pokračovat beze změny dávky od screeningu do konce studie. Použití hydroxychlorochinu (nebo podobného antimalarika, jako je chlorochin) je povoleno a lze jej kombinovat až s jedním z následujících přípravků:

  1. methotrexát (maximální dávka 25 mg/týden),
  2. azathioprin (maximální dávka 200 mg/den),
  3. Mykofenolát mofetil (MMF)/kyselina mykofenolová (MPA) (maximální dávka 2 g/den MMF nebo ekvivalent).
• Perorální kortikosteroidy prednisonu (nebo ekvivalentu) ≤10 mg/den jsou povoleny, ale nejsou vyžadovány, a pokud jsou přítomny, musí být stabilní po dobu 30 dnů před screeningem.

• Pokud jste léčeni následujícími látkami, léčba musí být stabilní po dobu ≥ 8 týdnů před screeningem s úmyslem pokračovat beze změny v dávce od screeningu do konce studie:

  1. Antagonisté endotelinového receptoru, jako je macitentan, bosentan, ambrisentan
  2. Inhibitory fosfodiesterázy typu 5, jako je sildenafil a tadalafil.
• Těhotenský test s negativním sérem pro biologicky ženy ve fertilním věku
• Muži a ženy s reprodukčním potenciálem jsou povinni v průběhu studie používat vysoce účinný prostředek antikoncepce

Kritéria vyloučení:

1. Systémové onemocnění podobné skleróze spojené s environmentálními nebo požitými látkami, jako je toxický řepkový olej, vinylchlorid nebo bleomycin.
2. Revmatické autoimunitní onemocnění jiné než SSc, včetně, ale bez omezení na ně, revmatoidní artritidy, systémového lupus erythematodes, nediferencované poruchy pojivové tkáně, polymyositidy, dermatomyositidy, eozinofilní fasciitidy, primárního Sjögrenova syndromu a eozinofilních myalgií, pokud jsou klasifikační nebo diagnostická kritéria pro tato onemocnění.

3. Systémová skleróza s konečným postižením orgánů při screeningu, včetně:

   1. V současné době nebo očekávané zařazení na seznam transplantací orgánů nebo po transplantaci orgánu
   2. Renální krize do 6 měsíců před screeningem
   3. Intersticiální plicní onemocnění s FVC % < 45 nebo vyžadující konstantní oxygenoterapii. Kyslík používaný k podpoře spánku nebo cvičení je povolen.
   4. Plicní hypertenze vyžadující stálou oxygenoterapii nebo kontinuální intravenózní léčbu prostaglandiny. Kyslík používaný k podpoře spánku nebo cvičení je povolen.
   5. Gastrointestinální dysmotilita vyžadující celkovou parenterální výživu nebo hospitalizaci do 6 měsíců před screeningem.

4. Použití následující léčby během studie nebo v uvedených časech:

   1. Do 26 týdnů před screeningem: cyklofosfamid, rituximab
   2. Během 12 týdnů před screeningem: tocilizumab, thalidomid, cyklosporin, pirfenidon nebo inhibitory tyrozinkinázy (např. nintedanib)
   3. Do 6 týdnů před screeningem: ultrafialová (UV) fototerapie
   4. Během 30 dnů před screeningem: systémové kortikosteroidy v dávkách vyšších než 10 mg/den prednison nebo ekvivalent
   5. Jiné monoklonální protilátky, které nejsou uvedeny, konzultujte s Medical Monitor ohledně vhodného období vysazení
5. Předpokládá se, že během studie bude zapotřebí následující léčba: terapie deplecí buněk, chlorambucil, celkové lymfoidní záření, anti-thymocytární globulin, plazmaferéza, mimotělní fotoferéza nebo transplantace kostní dřeně. V případě předchozího použití se poraďte se společností Medical Monitor.
6. Účast v jiné výzkumné studii zkoumaného léku nebo zařízení během 10 týdnů od Screeningu nebo léčba jakýmkoliv zkoušeným prostředkem během 30 dnů nebo 5 poločasů eliminace (podle toho, co je delší) zkoušeného léčiva před Screeningem.
7. Před vystavením CM-101
8. Jakákoli větší operace (včetně operace kloubu) během 8 týdnů před Screeningem nebo operace naplánovaná během trvání studie.
9. Příjem živé/oslabené vakcíny do 10 dnů od screeningu studie.
10. Rakovina, anamnéza rakoviny nebo lymfoproliferativní poruchy během předchozích 5 let (jiné než adekvátně léčená nemetastatická bazocelulární rakovina kůže nebo spinocelulární rakovina kůže, která se neopakovala alespoň 1 rok před screeningem; anamnéza cervikálního karcinomu in situ, která byla adekvátně léčené a které se neopakovalo alespoň 3 roky před screeningem).
11. Současný závažný zdravotní stav, který podle názoru zkoušejícího činí pacienta nevhodným pro tuto studii, jako je mimo jiné špatně kontrolované chronické srdeční selhání, klinicky významná arytmie, těžká plicní nebo systémová hypertenze, poškození jater, špatně kontrolovaný diabetes, nestabilní aterosklerotické kardiovaskulární onemocnění nebo závažné onemocnění periferních cév.

12. Jakékoli klinicky významné onemocnění nebo laboratorní abnormality při screeningu, které mohou narušovat hodnocení studie a/nebo bezpečnost pacienta, včetně následujících:

    1. hemoglobin <9 g/dl
    2. absolutní neutrofily <1,0 × 10-9/l
    3. bílých krvinek (WBC) <3 000/mm3
    4. trombocyty <100 000/mm3
    5. alaninaminotransferáza (ALT) nebo aspartátaminotransferáza (AST) >2× horní hranice normy (ULN)
    6. celkový bilirubin >1,5× ULN.
13. Anamnéza hepatitidy B, hepatitidy C nebo viru lidské imunodeficience (HIV) nebo dříve pozitivní výsledek na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), virus hepatitidy C (HCV) nebo anti-HIV 1 nebo 2. být proveden na základě úsudku zkoušejícího, pokud neexistují žádné historické hodnoty nebo existuje indikace pro testování.
14. Známá aktivní bakteriální, virová, plísňová, mykobakteriální nebo jiná systémová infekce včetně jakýchkoli infikovaných vředů; nebo jakékoli závažné epizody infekce vyžadující hospitalizaci nebo léčbu IV antimikrobiálními látkami během 8 týdnů od screeningu; nebo jakákoli infekce vyžadující antibiotickou léčbu do 2 týdnů od screeningu.
15. Závažné alergické nebo anafylaktické reakce na lidské, humanizované nebo myší monoklonální protilátky v anamnéze.
16. V současné době těhotná nebo kojící při vstupu do této studie.
17. Těžká deprese, psychóza nebo sebevražedné myšlenky v anamnéze nebo zneužívání alkoholu nebo drogová závislost v anamnéze.