Estudio para evaluar la seguridad, tolerabilidad y actividad del CM-101 en pacientes con esclerosis sistémica (ABATE)

Criterios de inclusión:

• Un diagnóstico de esclerosis sistémica basado en los Criterios de clasificación ACR-EULAR de 2013 para SSc con una duración de la enfermedad de ≤7 años según lo definido por la fecha de aparición del primer síntoma no relacionado con Raynaud. La esclerosis sistémica puede ser de tipo limitado o difuso.
• Un nivel sérico de CCL24 ≥400 pg/mL en el momento de la selección

• Presencia de uno de los siguientes que confirman la enfermedad activa en el momento del cribado:

  a. Afectación de la piel con mRSS ≥15 b. Presencia de enfermedad pulmonar intersticial en el cribado, evidenciada por una afectación >10 % en la TCAR (se puede utilizar una TCAR histórica realizada dentro de las 12 semanas posteriores al cribado si las imágenes están disponibles para enviarse al lector central) y al menos uno de los siguientes en el cribado : i. Proteína C reactiva (PCR) ≥6 mg/L, o ii. Velocidad de sedimentación globular (ESR) ≥28 mm/h, o iii. Recuento de plaquetas ≥(330.000/microlitro), o iv. Nivel sérico de CCL24 ≥1000 pg/ml c. Úlcera digital actual y al menos uno de los siguientes en el momento de la selección: i. PCR ≥6 mg/L, o ii. VSG ≥28 mm/h, o iii. Recuento de plaquetas ≥330.000/μL), o iv. Nivel sérico de CCL24 ≥1000 pg/ml

• Si está bajo tratamiento inmunosupresor activo para la SSc, el tratamiento debe ser estable.

  ≥12 semanas antes de la selección con intención de continuar sin cambios en la dosis desde la selección hasta el final del estudio. Se permite el uso de hidroxicloroquina (o un antipalúdico similar como la cloroquina) y se puede combinar con hasta uno de los siguientes:

  1. Metotrexato (dosis máxima 25 mg/semana),
  2. Azatioprina (dosis máxima 200 mg/día),
  3. Micofenolato de mofetilo (MMF)/ácido micofenólico (MPA) (dosis máxima 2 g/día MMF o equivalente).
• Se permiten corticosteroides orales de prednisona (o equivalente) ≤10 mg/día, pero no son obligatorios y, si están presentes, deben permanecer estables durante 30 días antes de la selección.

• Si está bajo tratamiento con lo siguiente, el tratamiento debe permanecer estable durante ≥8 semanas antes de la selección con la intención de continuar sin cambios en la dosis desde la selección hasta el final del estudio:

  1. Antagonista del receptor de endotelina, como macitentan, bosentan, ambrisentan
  2. Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5, como sildenafil y tadalafil.
• Prueba de embarazo en suero negativa para pacientes biológicamente mujeres en edad fértil
• Los hombres y mujeres con potencial reproductivo deben utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante el transcurso del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Enfermedad sistémica similar a la esclerosis asociada con agentes ambientales o ingeridos como aceite de colza tóxico, cloruro de vinilo o bleomicina.
2. Enfermedad autoinmune reumática distinta de la SSc, que incluye, entre otras, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, trastorno indiferenciado del tejido conectivo, polimiositis, dermatomiositis, fascitis eosinofílica, síndrome de Sjögren primario y síndrome de mialgia eosinofílica cuando se cumplen los criterios de clasificación o diagnóstico para esas enfermedades.

3. Esclerosis sistémica con afectación de órganos en etapa terminal en el cribado, que incluye:

   1. Actualmente o anticipando su inclusión en una lista de trasplante de órganos, o ha recibido un trasplante de órgano
   2. Crisis renal dentro de los 6 meses anteriores al cribado.
   3. Enfermedad pulmonar intersticial con FVC% < 45 o que requiera oxigenoterapia constante. Se permite el uso de oxígeno para ayudar a dormir o hacer ejercicio.
   4. Hipertensión pulmonar que requiere oxigenoterapia constante o tratamiento intravenoso continuo con prostaglandinas. Se permite el uso de oxígeno para ayudar a dormir o hacer ejercicio.
   5. Dismotilidad gastrointestinal que requiere nutrición parenteral total u hospitalización dentro de los 6 meses anteriores a la selección.

4. Uso de los siguientes tratamientos durante el estudio o dentro de los tiempos indicados:

   1. Dentro de las 26 semanas previas a la selección: ciclofosfamida, rituximab
   2. Dentro de las 12 semanas previas a la selección: tocilizumab, talidomida, ciclosporina, pirfenidona o inhibidores de la tirosina quinasa (p. ej., nintedanib)
   3. Dentro de las 6 semanas previas a la selección: fototerapia ultravioleta (UV)
   4. Dentro de los 30 días previos al cribado: corticosteroides sistémicos en dosis superiores a 10 mg/día de prednisona o equivalente
   5. Otros anticuerpos monoclonales no enumerados, consulte con el monitor médico sobre el período de interrupción apropiado.
5. Se prevé que requerirá los siguientes tratamientos durante el estudio: terapia de agotamiento celular, clorambucilo, radiación linfoide total, globulina antitimocítica, plasmaféresis, fotoféresis extracorpórea o trasplante de médula ósea. Si se usa anteriormente, consulte al Monitor Médico.
6. Participación en otro estudio de investigación de un medicamento o dispositivo en investigación dentro de las 10 semanas posteriores a la selección o haber recibido tratamiento con cualquier agente en investigación dentro de los 30 días o 5 vidas medias de eliminación (lo que sea más largo) del medicamento en investigación antes de la selección.
7. Exposición previa al CM-101
8. Cualquier cirugía mayor (incluida la cirugía de articulaciones) dentro de las 8 semanas anteriores a la selección o tener una cirugía programada durante la duración del estudio.
9. Recepción de una vacuna viva/atenuada dentro de los 10 días posteriores al cribado del estudio.
10. Cáncer, antecedentes de cáncer o trastorno linfoproliferativo en los 5 años anteriores (que no sean cáncer de piel de células basales no metastásico o cáncer de piel de células escamosas tratado adecuadamente que no haya recurrido durante al menos 1 año antes de la selección; antecedentes de carcinoma cervical in situ que haya sido tratado adecuadamente y que no haya recurrido durante al menos 3 años antes del cribado).
11. Condición médica grave concurrente que, en opinión del investigador, hace que el paciente sea inadecuado para este estudio, como, entre otros, insuficiencia cardíaca crónica mal controlada, arritmia clínicamente significativa, hipertensión pulmonar o sistémica grave, insuficiencia hepática, diabetes mal controlada, inestabilidad enfermedad cardiovascular aterosclerótica o enfermedad vascular periférica grave.

12. Cualquier enfermedad clínicamente significativa o anomalía de laboratorio en la selección que pueda interferir con la evaluación del estudio y/o la seguridad del paciente, incluidos los siguientes:

    1. hemoglobina <9 g/dl
    2. neutrófilos absolutos <1,0 × 10-9/L
    3. glóbulos blancos (WBC) <3.000/mm3
    4. plaquetas <100.000/mm3
    5. Alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) >2 veces el límite superior de lo normal (LSN)
    6. bilirrubina total >1,5× LSN.
13. Antecedentes de hepatitis B, hepatitis C o virus de inmunodeficiencia humana (VIH), o un resultado previamente positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), virus antihepatitis C (VHC) o anti-VIH 1 o 2. Las pruebas locales pueden realizarse según el criterio del investigador si no hay valores históricos o hay una indicación para realizar pruebas.
14. Infección bacteriana, viral, fúngica, micobacteriana u otra infección sistémica activa conocida, incluida cualquier úlcera infectada; o cualquier episodio importante de infección que requiera hospitalización o tratamiento con antimicrobianos intravenosos dentro de las 8 semanas posteriores a la selección; o cualquier infección que requiera terapia con antibióticos dentro de las 2 semanas posteriores a la selección.
15. Historial de reacciones alérgicas o anafilácticas graves a anticuerpos monoclonales humanos, humanizados o murinos.
16. Actualmente embarazada o amamantando al ingresar a este estudio.
17. Antecedentes de depresión grave, psicosis o ideación suicida, o antecedentes de abuso de alcohol o adicción a drogas.