Estudo para avaliar segurança, tolerabilidade e atividade do CM-101 em pacientes com esclerose sistêmica (ABATE)

Critério de inclusão:

• Um diagnóstico de esclerose sistêmica com base nos critérios de classificação ACR-EULAR de 2013 para ES com duração da doença ≤7 anos, conforme definido pela data de início do primeiro sintoma não-Raynaud. A esclerose sistêmica pode ser do tipo limitada ou difusa.
• Um nível sérico de CCL24 ≥400 pg/mL na triagem

• Presença de um dos seguintes sintomas confirmando doença ativa na triagem:

  a. Envolvimento da pele com mRSS ≥15 b. Presença de doença pulmonar intersticial na triagem, evidenciada por >10% de envolvimento na TCAR (TCAR histórica realizada dentro de 12 semanas da triagem pode ser usada se as imagens estiverem disponíveis para serem enviadas ao leitor central) e pelo menos um dos seguintes na triagem : eu. Proteína C reativa (PCR) ≥6 mg/L, ou ii. Taxa de hemossedimentação (VHS) ≥28 mm/h, ou iii. Contagem de plaquetas ≥(330.000/microlitro), ou iv. Nível sérico de CCL24 ≥1.000 pg/mL c. Úlcera digital atual e pelo menos um dos seguintes na triagem: i. PCR ≥6 mg/L, ou ii. VHS ≥28 mm/h, ou iii. Contagem de plaquetas ≥330.000/μL), ou iv. Nível sérico de CCL24 ≥1.000 pg/mL

• Se estiver sob tratamento imunossupressor ativo para ES, o tratamento deve ser estável

  ≥12 semanas antes da triagem com intenção de continuar sem alteração na dose desde a triagem até o final do estudo. O uso de hidroxicloroquina (ou antimalárico semelhante, como a cloroquina) é permitido e pode ser combinado com até um dos seguintes:

  1. Metotrexato (dose máxima 25 mg/semana),
  2. Azatioprina (dose máxima 200 mg/dia),
  3. Micofenolato de mofetil (MMF)/ácido micofenólico (MPA) (dose máxima 2 g/diaMMF ou equivalente).
• Corticosteróides orais de prednisona (ou equivalente) ≤10 mg/dia são permitidos, mas não obrigatórios e, se presentes, devem ser estáveis ​​por 30 dias antes da triagem.

• Se estiver sob tratamento com o seguinte, o tratamento deve permanecer estável por ≥8 semanas antes da triagem com a intenção de continuar sem alteração na dose desde a triagem até o final do estudo:

  1. Antagonista do receptor de endotelina, como macitentano, bosentano, ambrisentano
  2. Inibidores da fosfodiesterase tipo 5, como sildenafil e tadalafil.
• Teste de gravidez sérico negativo para pacientes biologicamente do sexo feminino com potencial para engravidar
• Homens e mulheres com potencial reprodutivo são obrigados a usar um meio contraceptivo altamente eficaz durante o estudo

Critério de exclusão:

1. Doença semelhante à esclerose sistêmica associada a agentes ambientais ou ingeridos, como óleo de colza tóxico, cloreto de vinil ou bleomicina.
2. Doença reumática autoimune diferente da ES, incluindo, mas não se limitando a, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, distúrbio indiferenciado do tecido conjuntivo, polimiosite, dermatomiosite, fasceíte eosinofílica, síndrome de Sjögren primária e síndrome de mialgia eosinofílica quando os critérios de classificação ou diagnóstico para essas doenças são atendidos.

3. Esclerose sistêmica com envolvimento de órgãos em estágio terminal na triagem, incluindo:

   1. Atualmente ou antecipando colocação em uma lista de transplante de órgãos, ou recebeu um transplante de órgão
   2. Crise renal nos 6 meses anteriores ao rastreio
   3. Doença pulmonar intersticial com CVF% < 45 ou necessidade de oxigenoterapia constante. O oxigênio usado para ajudar no sono ou nos exercícios é permitido.
   4. Hipertensão pulmonar que requer oxigenoterapia constante ou tratamento intravenoso contínuo com prostaglandinas. O oxigênio usado para ajudar no sono ou nos exercícios é permitido.
   5. Dismotilidade gastrointestinal que requer nutrição parenteral total ou hospitalização nos 6 meses anteriores à triagem.

4. Uso dos seguintes tratamentos durante o estudo ou dentro dos tempos indicados:

   1. Nas 26 semanas anteriores à triagem: ciclofosfamida, rituximabe
   2. Dentro de 12 semanas antes da triagem: tocilizumabe, talidomida, ciclosporina, pirfenidona ou inibidores de tirosina quinase (por exemplo, nintedanibe)
   3. Dentro de 6 semanas antes da triagem: fototerapia ultravioleta (UV)
   4. Nos 30 dias anteriores à triagem: corticosteroides sistêmicos em doses superiores a 10mg/dia de prednisona ou equivalente
   5. Outros anticorpos monoclonais não listados, consulte o Monitor Médico sobre o período de descontinuação apropriado
5. Prevê-se a necessidade dos seguintes tratamentos durante o estudo: terapia de depleção celular, clorambucil, radiação linfóide total, globulina antitimócito, plasmaférese, fotoforese extracorpórea ou transplante de medula óssea. Em caso de uso anterior, consulte o Monitor Médico.
6. Participação em outro estudo de pesquisa de um medicamento ou dispositivo experimental dentro de 10 semanas após a triagem ou recebeu tratamento com qualquer agente experimental dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas de eliminação (o que for mais longo) do medicamento experimental antes da triagem.
7. Exposição prévia ao CM-101
8. Qualquer cirurgia de grande porte (incluindo cirurgia articular) nas 8 semanas anteriores à triagem ou cirurgia agendada durante a duração do estudo.
9. Recebimento de uma vacina viva/atenuada dentro de 10 dias da triagem do estudo.
10. Câncer, história de câncer ou distúrbio linfoproliferativo nos últimos 5 anos (exceto câncer de pele basocelular não metastático ou câncer de pele de células escamosas tratado adequadamente, que não tenha recorrido por pelo menos 1 ano antes da triagem; história de carcinoma cervical in situ que tenha sido tratado adequadamente e que não tenha recorrido por pelo menos 3 anos antes da triagem).
11. Condição médica grave concomitante que, na opinião do Investigador, torna o paciente inadequado para este estudo, como, entre outros, insuficiência cardíaca crônica mal controlada, arritmia clinicamente significativa, hipertensão pulmonar ou sistêmica grave, insuficiência hepática, diabetes mal controlada, instabilidade doença cardiovascular aterosclerótica ou doença vascular periférica grave.

12. Qualquer doença clinicamente significativa ou anormalidade laboratorial na triagem que possa interferir na avaliação do estudo e/ou na segurança do paciente, incluindo o seguinte:

    1. hemoglobina <9 g/dL
    2. neutrófilos absolutos <1,0 × 10-9/L
    3. glóbulos brancos (leucócitos) <3.000/mm3
    4. plaquetas <100.000/mm3
    5. alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) >2× limite superior do normal (LSN)
    6. bilirrubina total >1,5× LSN.
13. História de hepatite B, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV), ou resultado previamente positivo para antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), vírus anti-hepatite C (HCV) ou anti-HIV 1 ou 2. Testes locais podem ser realizado com base no julgamento do investigador se não houver valores históricos ou houver indicação para teste.
14. Infecção bacteriana, viral, fúngica, micobacteriana ou outra sistêmica ativa conhecida, incluindo qualquer úlcera(s) infectada(s); ou qualquer episódio grave de infecção que requeira hospitalização ou tratamento com antimicrobianos intravenosos dentro de 8 semanas após a triagem; ou qualquer infecção que requeira terapia antibiótica dentro de 2 semanas após a triagem.
15. História de reações alérgicas ou anafiláticas graves a anticorpos monoclonais humanos, humanizados ou murinos.
16. Atualmente grávida ou amamentando no início deste estudo.
17. História de depressão grave, psicose ou ideação suicida, ou história de abuso de álcool ou dependência de drogas.