Studio per valutare la sicurezza, la tollerabilità e l'attività di CM-101 in pazienti con sclerosi sistemica (ABATE)

Criterio di inclusione:

• Una diagnosi di sclerosi sistemica basata sui criteri di classificazione ACR-EULAR 2013 per la SSc con una durata della malattia ≤7 anni come definita dalla data di insorgenza del primo sintomo non-Raynaud. La sclerosi sistemica può essere di tipo limitato o diffuso.
• Un livello sierico di CCL24 ≥ 400 pg/mL allo screening

• Presenza di uno dei seguenti sintomi attivi confermanti allo screening:

  UN. Coinvolgimento cutaneo con mRSS ≥15 b. Presenza di malattia polmonare interstiziale allo Screening, evidenziata da un coinvolgimento >10% all'HRCT (l'HRCT storico eseguito entro 12 settimane dallo Screening può essere utilizzato se le immagini sono disponibili per essere inviate al lettore centrale) e almeno uno dei seguenti sintomi allo Screening : io. Proteina C-reattiva (CRP) ≥ 6 mg/L, o ii. Velocità di eritrosedimentazione (VES) ≥28 mm/ora, o iii. Conta piastrinica ≥ (330.000/microlitro), o iv. Livello sierico di CCL24 ≥ 1.000 pg/ml c. Attuale ulcera digitale e almeno uno dei seguenti sintomi allo Screening: i. CRP ≥ 6 mg/l, o ii. VES ≥28 mm/ora, o iii. Conta piastrinica ≥ 330.000/μL) o iv. Livello sierico di CCL24 ≥ 1.000 pg/ml

• Se è in terapia immunosoppressiva attiva per la SSc, il trattamento deve essere stabile

  ≥12 settimane prima dello screening con l'intenzione di continuare senza modifiche della dose dallo screening fino alla fine dello studio. L'uso dell'idrossiclorochina (o di antimalarici simili come la clorochina) è consentito e può essere combinato con uno dei seguenti:

  1. Metotrexato (dose massima 25 mg/settimana),
  2. Azatioprina (dose massima 200 mg/giorno),
  3. Micofenolato mofetile (MMF)/acido micofenolico (MPA) (dose massima 2 g/giornoMMF o equivalente).
• I corticosteroidi orali di prednisone (o equivalente) ≤10 mg/giorno sono consentiti ma non richiesti e, se presenti, devono essere stabili per 30 giorni prima dello screening.

• Se in trattamento con quanto segue, il trattamento deve essere stabile per ≥ 8 settimane prima dello screening con l'intenzione di continuare senza modifiche della dose dallo screening fino alla fine dello studio:

  1. Antagonisti dei recettori dell'endotelina, come macitentan, bosentan, ambrisentan
  2. Inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5, come sildenafil e tadalafil.
• Test di gravidanza su siero negativo per pazienti biologicamente di sesso femminile in età fertile
• Uomini e donne con potenziale riproduttivo sono tenuti a utilizzare un mezzo contraccettivo altamente efficace durante il corso dello studio

Criteri di esclusione:

1. Malattia simile alla sclerosi sistemica associata ad agenti ambientali o ingeriti come olio di colza tossico, cloruro di vinile o bleomicina.
2. Malattia reumatica autoimmune diversa dalla SSc, inclusa ma non limitata a artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico, disturbo del tessuto connettivo indifferenziato, polimiosite, dermatomiosite, fascite eosinofila, sindrome di Sjögren primaria e sindrome da mialgia eosinofila quando vengono soddisfatti i criteri di classificazione o diagnostici per tali malattie.

3. Sclerosi sistemica con coinvolgimento d'organo allo stadio terminale allo screening, tra cui:

   1. Attualmente o in previsione dell'inserimento in un elenco di trapianti di organi o ha ricevuto un trapianto di organi
   2. Crisi renale entro 6 mesi prima dello screening
   3. Malattia polmonare interstiziale con FVC% < 45 o che richiede ossigenoterapia costante. L'ossigeno utilizzato per favorire il sonno o l'esercizio fisico è consentito.
   4. Ipertensione polmonare che richiede ossigenoterapia costante o trattamento endovenoso continuo con prostaglandine. L'ossigeno utilizzato per favorire il sonno o l'esercizio fisico è consentito.
   5. Dismotilità gastrointestinale che richiede nutrizione parenterale totale o ospedalizzazione entro 6 mesi prima dello screening.

4. Utilizzo dei seguenti trattamenti durante lo studio o entro i tempi indicati:

   1. Entro 26 settimane prima dello screening: ciclofosfamide, rituximab
   2. Entro 12 settimane prima dello screening: tocilizumab, talidomide, ciclosporina, pirfenidone o inibitori della tirosina chinasi (ad es. nintedanib)
   3. Entro 6 settimane prima dello screening: fototerapia ultravioletta (UV).
   4. Entro 30 giorni prima dello screening: corticosteroidi sistemici a dosi superiori a 10 mg/die di prednisone o equivalente
   5. Per altri anticorpi monoclonali non elencati, consultare il Medical Monitor per quanto riguarda il periodo di interruzione appropriato
5. Si prevede che durante lo studio saranno necessari i seguenti trattamenti: terapia di deplezione cellulare, clorambucile, radiazione linfoide totale, globulina anti-timocita, plasmaferesi, fotoferesi extracorporea o trapianto di midollo osseo. In caso di utilizzo precedente, consultare Medical Monitor.
6. Partecipazione a un altro studio di ricerca su un farmaco o dispositivo sperimentale entro 10 settimane dallo screening o trattamento ricevuto con qualsiasi agente sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite di eliminazione (a seconda di quale sia il periodo più lungo) del farmaco sperimentale prima dello screening.
7. Precedente esposizione a CM-101
8. Qualsiasi intervento chirurgico importante (inclusa la chirurgia articolare) nelle 8 settimane precedenti lo screening o un intervento chirurgico programmato durante la durata dello studio.
9. Ricezione di un vaccino vivo/attenuato entro 10 giorni dallo screening dello studio.
10. Cancro, storia di cancro o disturbo linfoproliferativo nei 5 anni precedenti (diverso dal cancro della pelle basocellulare non metastatico adeguatamente trattato o dal cancro della pelle a cellule squamose che non si è ripresentato per almeno 1 anno prima dello screening; storia di carcinoma cervicale in situ che è stato adeguatamente trattata e che non si sia ripresentata da almeno 3 anni prima dello screening).
11. Concomitante condizione medica grave che, a giudizio dello sperimentatore, rende il paziente inappropriato per questo studio come, ma non limitato a, insufficienza cardiaca cronica scarsamente controllata, aritmia clinicamente significativa, grave ipertensione polmonare o sistemica, insufficienza epatica, diabete scarsamente controllato, instabilità malattia cardiovascolare aterosclerotica o grave malattia vascolare periferica.

12. Qualsiasi malattia clinicamente significativa o anomalia di laboratorio allo screening che possa interferire con la valutazione dello studio e/o la sicurezza del paziente, inclusi quanto segue:

    1. emoglobina <9 g/dl
    2. neutrofili assoluti <1,0 × 10-9/L
    3. globuli bianchi (WBC) <3.000/mm3
    4. piastrine <100.000/mm3
    5. alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) >2 volte il limite superiore della norma (ULN)
    6. bilirubina totale >1,5× ULN.
13. Storia di epatite B, epatite C o virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o risultato precedentemente positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), anti-virus dell'epatite C (HCV) o anti-HIV 1 o 2. I test locali possono essere eseguiti in base al giudizio del ricercatore se non ci sono valori storici o c'è un'indicazione per il test.
14. Infezione batterica, virale, fungina, micobatterica o altra infezione sistemica attiva nota, inclusa qualsiasi ulcera infetta; o qualsiasi episodio grave di infezione che abbia richiesto il ricovero ospedaliero o il trattamento con antimicrobici IV entro 8 settimane dallo screening; o qualsiasi infezione che richieda terapia antibiotica entro 2 settimane dallo screening.
15. Storia di gravi reazioni allergiche o anafilattiche agli anticorpi monoclonali umani, umanizzati o murini.
16. Attualmente incinta o in allattamento al momento dell'ingresso in questo studio.
17. Storia di depressione grave, psicosi o ideazione suicidaria o storia di abuso di alcol o dipendenza da droghe.