Badanie oceniające bezpieczeństwo, tolerancję i aktywność CM-101 u pacjentów z twardziną układową (ABATE)

Kryteria przyjęcia:

• Rozpoznanie twardziny układowej na podstawie kryteriów klasyfikacyjnych ACR-EULAR z 2013 r. dla SSc z czasem trwania choroby ≤7 lat, zdefiniowanym na podstawie daty wystąpienia pierwszego objawu innego niż Raynauda. Twardzina układowa może mieć charakter ograniczony lub rozproszony.
• Poziom CCL24 w surowicy podczas badania przesiewowego wynosił ≥400 pg/ml

• Obecność jednej z poniższych chorób potwierdzających aktywną chorobę podczas badania przesiewowego:

  A. Zajęcie skóry z mRSS ≥15 b. Obecność śródmiąższowej choroby płuc podczas badania przesiewowego, potwierdzona >10% zaangażowaniem w HRCT (można wykorzystać historyczną HRCT przeprowadzoną w ciągu 12 tygodni od badania przesiewowego, jeśli obrazy są dostępne do przesłania do centralnego czytnika) i co najmniej jedno z poniższych stwierdzeń podczas badania przesiewowego : I. białko C-reaktywne (CRP) ≥6 mg/l, lub ii. Szybkość sedymentacji erytrocytów (ESR) ≥28 mm/h lub iii. Liczba płytek krwi ≥(330 000/mikrolitr) lub iv. Poziom CCL24 w surowicy ≥1000 pg/ml c. Obecne owrzodzenie na palcu i co najmniej jedno z poniższych stwierdzeń podczas badania przesiewowego: CRP ≥6 mg/l, lub ii. ESR ≥28 mm/h lub iii. Liczba płytek krwi ≥330 000/μL) lub iv. Poziom CCL24 w surowicy ≥1000 pg/ml

• W przypadku aktywnego leczenia immunosupresyjnego z powodu SSc leczenie musi być stabilne

  ≥12 tygodni przed badaniem przesiewowym z zamiarem kontynuowania leczenia bez zmiany dawki od badania przesiewowego do końca badania. Dozwolone jest stosowanie hydroksychlorochiny (lub podobnego leku przeciwmalarycznego, takiego jak chlorochina) i można ją łączyć z maksymalnie jednym z następujących leków:

  1. Metotreksat (maksymalna dawka 25 mg/tydzień),
  2. Azatiopryna (maksymalna dawka 200 mg/dobę),
  3. Mykofenolan mofetylu (MMF)/kwas mykofenolowy (MPA) (maksymalna dawka 2 g/dzieńMMF lub równoważna).
• Doustne kortykosteroidy zawierające prednizon (lub jego odpowiednik) w dawce ≤10 mg/dzień są dozwolone, ale nie wymagane i jeśli są obecne, muszą być stabilne przez 30 dni przed badaniem przesiewowym.

• W przypadku leczenia następującymi lekami leczenie musi być stabilne przez ≥8 tygodni przed badaniem przesiewowym, z zamiarem kontynuacji bez zmiany dawki od badania przesiewowego do końca badania:

  1. Antagonista receptora endoteliny, taki jak macytentan, bosentan, ambrisentan
  2. Inhibitory fosfodiesterazy typu 5, takie jak sildenafil i tadalafil.
• Ujemny test ciążowy w surowicy u biologicznie płci żeńskiej w wieku rozrodczym
• Od mężczyzn i kobiet w wieku rozrodczym wymaga się stosowania przez cały okres badania wysoce skutecznych środków antykoncepcji

Kryteria wyłączenia:

1. Choroba przypominająca twardzinę układową, związana z czynnikami środowiskowymi lub połkniętymi, takimi jak toksyczny olej rzepakowy, chlorek winylu lub bleomycyna.
2. Reumatyczna choroba autoimmunologiczna inna niż SSc, w tym między innymi reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy, niezróżnicowana choroba tkanki łącznej, zapalenie wielomięśniowe, zapalenie skórno-mięśniowe, eozynofilowe zapalenie powięzi, pierwotny zespół Sjögrena i zespół eozynofilowego bólu mięśni, jeśli spełnione są kryteria klasyfikacji lub diagnostyczne tych chorób.

3. Twardzina układowa ze schyłkowym zajęciem narządów w badaniu przesiewowym, w tym:

   1. Obecnie lub w oczekiwaniu na umieszczenie na liście osób do przeszczepienia narządów lub otrzymał przeszczep narządu
   2. Kryzys nerkowy w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
   3. Śródmiąższowa choroba płuc z FVC% < 45 lub wymagająca stałej tlenoterapii. Dozwolony jest tlen stosowany w celu wspomagania snu lub ćwiczeń.
   4. Nadciśnienie płucne wymagające stałej tlenoterapii lub ciągłego leczenia dożylnego prostaglandynami. Dozwolony jest tlen stosowany w celu wspomagania snu lub ćwiczeń.
   5. Zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego wymagające całkowitego żywienia pozajelitowego lub hospitalizacji w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.

4. Stosowanie następujących terapii w trakcie badania lub w podanym czasie:

   1. W ciągu 26 tygodni przed badaniem przesiewowym: cyklofosfamid, rytuksymab
   2. W ciągu 12 tygodni przed badaniem przesiewowym: tocilizumab, talidomid, cyklosporyna, pirfenidon lub inhibitory kinazy tyrozynowej (np. nintedanib)
   3. W ciągu 6 tygodni przed badaniem przesiewowym: fototerapia ultrafioletem (UV).
   4. W ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym: kortykosteroidy podawane ogólnoustrojowo w dawkach większych niż 10 mg/dobę prednizonu lub odpowiednik
   5. W przypadku innych przeciwciał monoklonalnych niewymienionych na liście należy skonsultować się z Medical Monitor w sprawie odpowiedniego okresu przerwania stosowania
5. Oczekuje się, że w trakcie badania konieczne będzie zastosowanie następujących metod leczenia: terapia wyczerpująca komórki, chlorambucyl, całkowite napromienianie limfoidalne, globulina antytymocytowa, plazmafereza, fotofereza pozaustrojowa lub przeszczep szpiku kostnego. W przypadku wcześniejszego użycia należy skonsultować się z Monitorem Medycznym.
6. Udział w innym badaniu badawczym dotyczącym badanego leku lub urządzenia w ciągu 10 tygodni od badania przesiewowego lub poddanie się leczeniu jakimkolwiek badanym środkiem w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania w fazie eliminacji (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) badanego leku przed badaniem przesiewowym.
7. Wcześniejsza ekspozycja na CM-101
8. Jakakolwiek poważna operacja (w tym operacja stawów) w ciągu 8 tygodni przed badaniem przesiewowym lub operacja zaplanowana w czasie trwania badania.
9. Otrzymanie żywej/atenuowanej szczepionki w ciągu 10 dni od badania. Badanie przesiewowe.
10. Rak, nowotwór lub choroba limfoproliferacyjna w wywiadzie w ciągu ostatnich 5 lat (inny niż odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy skóry bez przerzutów lub rak płaskonabłonkowy skóry, który nie nastąpił nawrót przez co najmniej 1 rok przed badaniem przesiewowym; rak szyjki macicy in situ w wywiadzie, który został odpowiednio leczone i które nie powtórzyło się przez co najmniej 3 lata przed badaniem przesiewowym).
11. Współistniejące poważne schorzenie, które w opinii Badacza sprawia, że ​​pacjent nie nadaje się do tego badania, takie jak między innymi słabo kontrolowana przewlekła niewydolność serca, klinicznie istotna arytmia, ciężkie nadciśnienie płucne lub układowe, upośledzenie wątroby, źle kontrolowana cukrzyca, niestabilna miażdżycowa choroba układu krążenia lub ciężka choroba naczyń obwodowych.

12. Jakakolwiek klinicznie istotna choroba lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych podczas badania przesiewowego, które mogą zakłócać ocenę badania i/lub bezpieczeństwo pacjenta, w tym:

    1. hemoglobina <9 g/dl
    2. bezwzględne neutrofile <1,0 × 10-9/l
    3. białe krwinki (WBC) <3000/mm3
    4. płytki krwi <100 000/mm3
    5. aminotransferaza alaninowa (ALT) lub aminotransferaza asparaginianowa (AST) >2× górna granica normy (GGN)
    6. bilirubina całkowita >1,5× GGN.
13. W wywiadzie wirusowe zapalenie wątroby typu B, zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) lub wcześniej dodatni wynik na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), wirus zapalenia wątroby typu C (HCV) lub anty-HIV 1 lub 2. Lokalne badanie może należy przeprowadzić na podstawie oceny Badacza, jeżeli nie istnieją wartości historyczne lub istnieją wskazania do przeprowadzenia badań.
14. Znana aktywna infekcja bakteryjna, wirusowa, grzybicza, prątkowa lub inna ogólnoustrojowa, w tym zakażone wrzody; lub jakikolwiek poważny epizod zakażenia wymagający hospitalizacji lub leczenia antybiotykami dożylnymi w ciągu 8 tygodni od badania przesiewowego; lub jakakolwiek infekcja wymagająca antybiotykoterapii w ciągu 2 tygodni od badania przesiewowego.
15. Historia ciężkich reakcji alergicznych lub anafilaktycznych na ludzkie, humanizowane lub mysie przeciwciała monoklonalne.
16. Obecnie w chwili włączenia do tego badania jest w ciąży lub karmi piersią.
17. Historia ciężkiej depresji, psychozy lub myśli samobójczych, lub historia nadużywania alkoholu lub uzależnienia od narkotyków.