Otevřená randomizovaná kontrolovaná studie srovnávající roli terapeutické výměny plazmy při zmírňování dysfunkcí sekundárních orgánů u pacientů s ACLF a vývoji biomarkerů léčebné odpovědi

Hypotéza: Předpokládáme, že škodlivé komplikace, které zahrnují sekundární orgánovou dysfunkci (oběh, mozek, dýchání a ledviny) u pacientů s akutním chronickým jaterním selháním, mohou souviset s defekty v reakci hostitele, které mohou být zodpovědné za progresi onemocnění. . Pochopení patofyziologie sekundární orgánové dysfunkce, zejména role střevní dysbiózy a metabolické adaptace hostitele u pacientů s ACLF, je tedy zásadní pro prevenci a zlepšení funkce těchto orgánů, což by zase zlepšilo celkové přežití. Vzhledem k tomu, že systémový zánět indukuje metabolickou adaptaci, byla by u pacientů s ACLF hodnocena úloha TPE v prevenci rozvoje sekundárních orgánových selhání a biomarkery odpovědi na terapii.

Klíčové cíle: Dokážeme vyvinout specifické biomarkery odpovědi na terapii, abychom identifikovali správný výběr pacientů, kteří by mohli mít prospěch ze spontánního přežití a vyhnout se transplantaci jater? Primární cíl Studovat roli terapeutické výměny plazmy oproti standardní lékařské léčbě u pacientů s ACLF na zlepšení stupně AARC o 1 v den 14.

Sekundární cíle

• Studovat roli TPE oproti standardní lékařské léčbě u pacientů s ACLF na přežití bez transplantace po 28 dnech
• Studovat dopad na progresi nebo vyřešení selhání sekundárních orgánů v den 7 a 14
• Vliv na systémový zánět, renální funkce a amoniak v den 3, 7 a den 14
• Vliv na systémovou hemodynamiku – snížení dávky vazopresorů, clearance laktátu a zlepšení poměru PaO2/FiO2 a výdeje moči po terapii
• Vliv na snížení bilirubinu a žlučových kyselin v den 3, 7 a 14
• Vliv na rozvoj infekcí, selhání nových orgánů 7. a 14. den
• Studovat hladiny CRP, IL-6, IL-10 před a po terapii v den 3, 7 a 14
• Vyhodnotit zlepšení AARC, SOFA a MELD v den 3, 7, 14 a vytvořit model založený na skóre AARC pro identifikaci respondérů.
• Nežádoucí účinky terapie
• Budou provedeny další experimenty plazmatické proteomiky a metabolomiky. (jak je zmíněno výše)
• Studovat vliv na systémový zánět, endoteliální funkci (von-willebrandův faktor a ADAMTS), molekulární vzorce spojené s poškozením zánětlivých cytokinů (HMGB1) v den 3 a 7 a den 14
• Vliv na funkci monocytů (fagocytóza a mitochondriální dýchání) V této otevřené, randomizované kontrolované studii budou pacienti randomizováni v poměru 1:1 do dvou skupin. Pacienti by byli randomizováni pomocí blokové randomizace s 19 bloky a velikostí bloku 10 a technikou SNOSE (postupně očíslované neprůhledné zatavené obálky). Do studie budou zařazeni pacienti splňující výběrová kritéria konsenzu ACLF AARC a budou randomizováni do dvou skupin pacientů v každé skupině, kteří budou dostávat buď standardní léčebnou terapii samotnou, nebo standardní terapii s výměnou plazmy (podrobnosti jsou uvedeny níže).

Intervence Skupina SMT: Pacientům randomizovaným do skupiny SMT bude poskytnuta standardní léčebná terapie (SMT) pouze podle požadavku. Nutriční terapie 25-30 kcal/kg/den, k dosažení alespoň 80 % tohoto cíle, bude poskytnuta laktulóza, výplach střev, albumin, terlipresin nebo norepinefrin a antibiotika v souladu s místními institucionálními směrnicemi. Budou zahrnuty antivirotika při reaktivaci hepatitidy B a podrobnosti o typu antivirotika.

Pacienti s orgánovým selháním vyžadujícím orgánovou podporu by byli léčeni na jednotce intenzivní péče. Pacienti by byli léčeni standardní péčí, která bude zahrnovat použití vazopresorů (norepinefrin nebo terlipresin k udržení středního arteriálního tlaku > 65 mm Hg, neinvazivní nebo invazivní mechanická ventilace, léčba náhrady ledvin (intermitentní nebo kontinuální léčba náhrady ledvin) pro standardní renální indikace. Pacienti by byli krmeni enterálně s použitím parenterální výživy u pacientů, kde enterální výživa není tolerována. Intravenózní nízká dávka hydrokortizonu by byla podávána pacientům s norepinefrinem >0,25 ug/kg/min, podle pokynů kampaně Surviving Sepsis 2021. Bylo by zaznamenáno použití antioxidantů (N-acetylcystein).

Výměna plazmy: Pacienti randomizovaní do této skupiny obdrží výměnu plazmy v den 1. Hodnocení odpovědi bude provedeno za účelem posouzení potřeby druhého sezení od 3. do 7. dne a následně každý týden až do 28. dne. V prvních sedmi dnech by byly zvažovány minimálně 3 sezení. Délka každého sezení by byla 3-4 hodiny. Pacienti s částečnou odpovědí (nesplňující kritéria pro úplnou odpověď po 3 sezeních) by byli zvažováni pro další sezení podle rozhodnutí ošetřujícího lékaře, dokud nebude požadovaná úplná odpověď, nežádoucí účinky, transplantace jater, smrt nebo klinická marnost. Kompletní odpověď bude definována jako trvalé snížení bilirubinu a mezinárodního normalizovaného poměru bez jakéhokoli klinického zhoršení vyžadujícího přerušení léčby. Selhání terapie by bylo definováno jako rozvoj nežádoucích účinků, nově vzniklá sepse nebo selhání orgánů. U takových pacientů by byla další sezení odložena. Krevní přístup byl zaveden dvoulumenovým katétrem zavedeným do pacientovy femorální nebo jugulární žíly.