Otwarte, randomizowane, kontrolowane badanie porównujące rolę terapeutycznej wymiany osocza w łagodzeniu wtórnych dysfunkcji narządów u pacjentów z ACLF i opracowywanie biomarkerów odpowiedzi na leczenie

Hipoteza: Stawiamy hipotezę, że szkodliwe powikłania, do których zalicza się wtórna dysfunkcja narządów (krążenia, mózgu, oddychania i nerek) u pacjentów z ostrą lub przewlekłą niewydolnością wątroby, mogą być związane z defektami w odpowiedzi gospodarza, co może być odpowiedzialne za postęp choroby . Zatem zrozumienie patofizjologii wtórnej dysfunkcji narządów, zwłaszcza roli dysbiozy jelit i adaptacji metabolicznej gospodarza u pacjentów z ACLF, jest niezbędne do zapobiegania i poprawy funkcji tych narządów, co z kolei poprawiłoby całkowite przeżycie. Biorąc pod uwagę, że zapalenie ogólnoustrojowe indukuje adaptację metaboliczną, rola TPE w zapobieganiu rozwojowi wtórnych niewydolności narządów i biomarkerów odpowiedzi na leczenie będzie oceniana u pacjentów z ACLF.

Kluczowe cele: Czy możemy opracować specyficzne biomarkery odpowiedzi na terapię, aby zidentyfikować właściwy dobór pacjentów, którzy mogliby skorzystać na spontanicznym przeżyciu i uniknąć przeszczepu wątroby? Cel główny Badanie roli terapeutycznej wymiany osocza w porównaniu ze standardowym leczeniem u pacjentów z ACLF w poprawie stopnia AARC o 1 w 14 dniu.

Cele drugorzędne

• Badanie roli TPE w porównaniu ze standardowym leczeniem u pacjentów z ACLF na przeżycie bez przeszczepu w ciągu 28 dni
• Aby zbadać wpływ na progresję lub ustąpienie wtórnej niewydolności narządów w 7. i 14. dniu
• Wpływ na ogólnoustrojowe zapalenie, funkcje nerek i amoniak w dniach 3, 7 i 14
• Wpływ na hemodynamikę ogólnoustrojową – zmniejszenie dawki leków wazopresyjnych, klirens mleczanu oraz poprawa stosunku PaO2/FiO2 i wydalania moczu po terapii
• Wpływ na redukcję bilirubiny i kwasu żółciowego w 3., 7. i 14. dniu
• Wpływ na rozwój infekcji, niewydolność nowych narządów w dniu 7 i 14
• Badanie poziomów CRP, IL-6, IL-10 przed i po terapii w dniach 3, 7 i 14
• Ocena poprawy w zakresie AARC, SOFA i MELD w 3., 7., 14. dniu i opracowanie modelu opartego na wyniku AARC w celu identyfikacji osób odpowiadających na leczenie.
• Działania niepożądane terapii
• Przeprowadzone zostaną dodatkowe eksperymenty z proteomiki i metabolomiki osocza. (jak wspomniano powyżej)
• Badanie wpływu na ogólnoustrojowe zapalenie, funkcję śródbłonka (czynnik von Willebranda i ADAMTS), wzorce molekularne związane z uszkodzeniem cytokin zapalnych (HMGB1) w dniach 3 i 7 oraz w dniu 14
• Wpływ na funkcję monocytów (fagocytoza i oddychanie mitochondrialne) W tym otwartym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu pacjenci zostaną przydzieleni losowo w stosunku 1:1 do dwóch grup. Pacjenci byliby przydzielani losowo przy użyciu randomizacji blokowej z 19 blokami i wielkością bloku 10 oraz techniką SNOSE (kolejno ponumerowane, nieprzezroczyste, zapieczętowane koperty). Do badania zostaną włączeni pacjenci spełniający kryteria wyboru konsensusu ACLF AARC i podzieleni losowo na dwie grupy pacjentów w każdej grupie), aby otrzymać albo samo standardowe leczenie medyczne, albo standardową terapię z wymianą osocza (szczegóły wymienione poniżej).

Interwencje Grupa SMT: Pacjenci przydzieleni losowo do Grupy SMT otrzymają standardową terapię medyczną (SMT), włączaną wyłącznie zgodnie z wymaganiami. Terapia żywieniowa 25-30 kcal/kg/dzień, aby osiągnąć co najmniej 80% tej wartości docelowej, laktuloza, płyn do płukania jelit, albumina, terlipresyna lub noradrenalina oraz antybiotyki będą podawane zgodnie z lokalnymi wytycznymi instytucjonalnymi. Uwzględnione zostaną leki przeciwwirusowe w reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B oraz szczegółowe informacje na temat rodzaju leków przeciwwirusowych.

Pacjenci z niewydolnością narządów wymagającą wsparcia narządów byliby leczeni na oddziale intensywnej terapii. Pacjenci będą leczeni zgodnie ze standardową opieką, która będzie obejmować stosowanie leków wazopresyjnych (noradrenaliny lub terlipresyny w celu utrzymania średniego ciśnienia tętniczego > 65 mm Hg, nieinwazyjnej lub inwazyjnej wentylacji mechanicznej, terapii nerkozastępczej (przerywanej lub ciągłej terapii nerkozastępczej). do standardowych wskazań nerkowych. Pacjenci byliby żywieni dojelitowo przy zastosowaniu żywienia pozajelitowego u pacjentów, u których żywienie dojelitowe nie jest tolerowane. Zgodnie z wytycznymi kampanii Surviving Sepsis Campaign Guidelines 2021 pacjentom, u których poziom noradrenaliny wynosi >0,25 µg/kg/min, dożylnie podaje się małą dawkę hydrokortyzonu. Odnotowane zostanie użycie przeciwutleniaczy (N-acetylocysteiny).

Wymiana osocza: Pacjenci przydzieleni losowo do tej grupy otrzymają wymianę osocza w 1. dniu. Ocena odpowiedzi zostanie przeprowadzona w celu oceny potrzeby przeprowadzenia drugiej sesji od 3. do 7. dnia, a następnie co tydzień aż do 28. dnia. W ciągu pierwszych siedmiu dni będą brane pod uwagę co najmniej 3 sesje. Czas trwania każdej sesji będzie wynosił 3-4 godziny. Pacjenci z częściową odpowiedzią (niespełniający kryteriów całkowitej odpowiedzi po 3 sesjach) będą brani pod uwagę w przypadku dodatkowych sesji zgodnie z decyzją lekarza prowadzącego, aż do uzyskania pożądanej całkowitej odpowiedzi, działań niepożądanych, przeszczepienia wątroby, śmierci lub nieskuteczności klinicznej. Całkowitą odpowiedź definiuje się jako utrzymujące się zmniejszenie stężenia bilirubiny i międzynarodowego współczynnika znormalizowanego bez jakiegokolwiek pogorszenia stanu klinicznego wymagającego przerwania leczenia. Niepowodzenie terapii definiuje się jako wystąpienie działań niepożądanych, wystąpienie nowej sepsy lub niewydolność narządową. W przypadku takich pacjentów dalsze sesje zostaną odroczone. Dostęp do krwi ustalono za pomocą cewnika o podwójnym świetle wprowadzonego do żyły udowej lub szyjnej pacjenta.