Uno studio randomizzato e controllato in aperto che confronta il ruolo dello scambio terapeutico di plasma nel miglioramento delle disfunzioni d'organo secondarie nei pazienti con ACLF e sviluppa biomarcatori di risposta al trattamento

Ipotesi: ipotizziamo che complicazioni dannose che includono disfunzione d'organo secondaria (circolazione, cervello, respirazione e reni) in pazienti con insufficienza epatica acuta o cronica possano essere correlate a difetti nella risposta dell'ospite, che potrebbero essere responsabili della progressione della malattia . Pertanto, comprendere la fisiopatologia della disfunzione d’organo secondaria, in particolare il ruolo della disbiosi intestinale e l’adattamento metabolico dell’ospite nei pazienti con ACLF, è essenziale per prevenire e migliorare la funzione di questi organi, il che a sua volta migliorerebbe la sopravvivenza globale. Considerando che l’infiammazione sistemica induce l’adattamento metabolico, il ruolo del TPE nel prevenire lo sviluppo di fallimenti d’organo secondari e i biomarcatori di risposta alla terapia verrebbero valutati nei pazienti con ACLF.

Obiettivi chiave: possiamo sviluppare biomarcatori specifici di risposta alla terapia per identificare la giusta selezione dei pazienti che potrebbero beneficiare di una sopravvivenza spontanea ed evitare un trapianto di fegato? Obiettivo primario Studiare il ruolo della plasmaferesi terapeutica rispetto al trattamento medico standard nei pazienti con ACLF sul miglioramento del grado AARC di 1 al giorno 14.

Obiettivi secondari

• Studiare il ruolo del TPE rispetto al trattamento medico standard nei pazienti con ACLF sulla sopravvivenza libera da trapianto a 28 giorni
• Studiare l'impatto sulla progressione o sulla risoluzione delle insufficienze d'organo secondarie ai giorni 7 e 14
• Impatto sull'infiammazione sistemica, sulle funzioni renali e sull'ammoniaca al giorno 3-7 e al giorno 14
• Impatto sull'emodinamica sistemica: diminuzione della dose di vasopressori, clearance del lattato e miglioramento del rapporto PaO2/FiO2 e della produzione di urina dopo la terapia
• Impatto sulla riduzione della bilirubina e degli acidi biliari ai giorni 3, 7 e 14
• Impatto sullo sviluppo di infezioni, nuovi fallimenti d'organo al giorno 7 e al giorno 14
• Studiare i livelli di CRP, IL-6, IL-10 pre e post terapia ai giorni 3, 7 e 14
• Valutare il miglioramento di AARC, SOFA e MELD al giorno 3 7, 14 e sviluppare un modello basato sul punteggio AARC per identificare i risponditori.
• Effetti avversi della terapia
• Verranno eseguiti ulteriori esperimenti di proteomica e metabolomica del plasma. (come menzionato sopra)
• Studiare l'impatto sull'infiammazione sistemica, sulla funzione endoteliale (fattore di von Willebrand e ADAMTS), sui modelli molecolari associati al danno delle citochine infiammatorie (HMGB1) ai giorni 3 e 7 e al giorno 14
• Impatto sulla funzione dei monociti (fagocitosi e respirazione mitocondriale) In questo studio randomizzato e controllato in aperto i pazienti saranno randomizzati 1:1 in due gruppi. I pazienti verrebbero randomizzati utilizzando la randomizzazione a blocchi con 19 blocchi e una dimensione del blocco di 10 e la tecnica SNOSE (buste sigillate opache numerate in sequenza). I pazienti che soddisfano i criteri di selezione del consenso ACLF AARC verranno reclutati nello studio e saranno randomizzati in due gruppi di pazienti in ciascun gruppo) per ricevere la sola terapia medica standard o la terapia standard con scambio di plasma (dettagli menzionati di seguito).

Interventi Gruppo SMT: ai pazienti randomizzati nel gruppo SMT verrà somministrata solo la terapia medica standard (SMT) inclusa secondo i requisiti. Terapia nutrizionale 25-30 kcal/kg/giorno, per raggiungere almeno l'80% di questo target, lattulosio, lavaggio intestinale, albumina, terlipressina o norepinefrina e antibiotici saranno forniti secondo le linee guida istituzionali locali. Verranno inclusi gli antivirali nella riattivazione dell'epatite B e i dettagli del tipo di antivirale.

I pazienti con insufficienza d’organo che necessitano di supporto d’organo verrebbero gestiti nell’unità di terapia intensiva. I pazienti verrebbero gestiti con lo standard di cura che includerà l'uso di vasopressori (norepinefrina o terlipressina per il mantenimento della pressione arteriosa media >65 mm di Hg, ventilazione meccanica non invasiva o invasiva, terapia sostitutiva renale (terapia sostitutiva renale intermittente o continua) per indicazioni renali standard. I pazienti verrebbero alimentati per via enterale con l'uso della nutrizione parenterale nei pazienti in cui la nutrizione enterale non è tollerata. Secondo le linee guida della campagna Surviving Sepsis 2021, l’idrocortisone per via endovenosa a basso dosaggio verrebbe somministrato ai pazienti con norepinefrina > 0,25 ug/kg/min. Verrebbe registrato l'uso di antiossidanti (N-acetilcisteina).

Scambio di plasma: i pazienti randomizzati in questo gruppo riceveranno lo scambio di plasma il giorno 1. Verrà effettuata una valutazione della risposta per valutare la necessità di una seconda sessione dal giorno 3-7 e successivamente ogni settimana fino al giorno 28. Verranno prese in considerazione un minimo di 3 sessioni nei primi sette giorni. La durata di ciascuna sessione sarebbe di 3-4 ore. I pazienti con risposta parziale (che non soddisfano i criteri per una risposta completa dopo 3 sessioni) verrebbero presi in considerazione per sessioni aggiuntive come deciso dal medico curante fino alla risposta completa desiderata, agli effetti avversi, al trapianto di fegato, alla morte o all'inutilità clinica. La risposta completa sarà definita come una riduzione prolungata della bilirubina e del rapporto internazionale normalizzato senza alcun peggioramento clinico che richieda l'interruzione della terapia. Il fallimento della terapia sarebbe definito come lo sviluppo di effetti avversi, nuova insorgenza di sepsi o insufficienza d'organo. In tali pazienti, ulteriori sessioni verrebbero rinviate. L'accesso al sangue è stato stabilito con un catetere a doppio lume inserito nella vena femorale o giugulare del paziente.