Gender-afirmující hormonální terapie a její vliv na hmotnost myokardu a srdeční funkci, obsah tuku v srdci, játrech a slinivce

Dosavadní stav techniky Hormonální terapie potvrzující pohlaví je léčba, kterou používá mnoho transgender jedinců, jejichž cílem je fyzický přechod. Při této léčbě se snižuje endogenní produkce pohlavních hormonů, které jsou doplněny o pohlavní hormony pohlaví, se kterým se dotyčný ztotožňuje. Ukázalo se, že tyto hluboké změny v hormonálních profilech transgender lidí jsou spojeny se změnami kardiovaskulárních parametrů, inzulínového systému, tělesného složení a psychického stavu.

V případě transgender mužů pod GAHT se zdá, že léčba je spojena s rozvojem méně příznivého, více aterogenního lipidového profilu, se zvýšením hladiny triglyceridů a lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL) a zároveň s poklesem vysokých hladin - lipoprotein s hustotou (HDL). Na druhé straně se zdá, že transgender ženy pod GAHT mají vyšší hladiny triglyceridů s malými nebo žádnými změnami v hladinách LDL a HLD. Navíc se zdá, že GAHT má vliv na složení těla - u transgender mužů je GAHT spojen s úbytkem tukové hmoty, na druhé straně u transgender žen je GAHT spojen s nárůstem celkového tělesného tuku. Nezdá se, že by tyto změny byly spojeny s významnou změnou hmoty viscerálního tuku v žádné skupině (Klaver et al., 2022).

Navzdory zdokumentovaným účinkům GAHT na kardiovaskulární rizikové faktory stále není zcela jasné, zda jsou tyto účinky natolik významné, aby způsobily významné změny kardiovaskulární morbidity a mortality. Předchozí zjištění však naznačují, že transgender ženy mají vyšší riziko ischemické cévní mozkové příhody nebo infarktu myokardu ve srovnání s cisgender ženami, zatímco neexistují žádné konzistentní důkazy dokumentující nárůst cerebrovaskulárních a kardiovaskulárních onemocnění transgender mužů ve srovnání s cisgender muži.

Výzkum změn v homeostáze glukózy zatím nepřinesl přesvědčivé dlouhodobé výsledky. Přesto existuje zdokumentovaná tendence k mírnému zhoršení citlivosti na inzulín u transgender žen, zatímco účinky GAHT na inzulínovou rezistenci u transgender mužů jsou spojeny buď s žádnou změnou, nebo s malým zlepšením.

Zdá se, že léčba hormony potvrzujícími pohlaví má také vliv na psychický a kognitivní stav pacientek, například byla dána do souvislosti se zmírněním symptomů deprese. Dále jsou zdokumentovány morfologické a funkční změny v mozku lidí užívajících GAHT. Tyto změny mohou být doprovázeny změnami v neuropsychologických procesech, včetně například emoční regulace. Kromě toho je nedostatek údajů o možných změnách exekutivních funkcí u transgender lidí, zejména pokud jde o longitudinální změny podle GAHT.

V oblasti následků GAHT stále chybí dlouhodobé studie. Proto se zaměřujeme na dlouhodobé sledování a zkoumání psychologických a kardiovaskulárních účinků GAHT.

3.3. Design studie Studie je navržena jako prospektivní longitudinální monocentrická observační studie srovnávající kardiovaskulární a psychologické účinky GAHT po 2, 5 a 10 letech GAHT se stavem pacienta před GAHT. Naším cílem je zapsat všechny účastníky naší pilotní studie (EK 1629/2017), kteří začali s GAHT v posledních dvou letech a absolvovali tak psychologická vyšetření před zahájením GAHT.

Při každé návštěvě naši probandi podstoupí vyšetření magnetickou rezonancí, orální glukózový toleranční test, dále rozsáhlý rozbor krve a posouzení antropometrických parametrů. Při každé návštěvě bude navíc provedena anamnéza pacienta a sebehodnocení pomocí standardizovaných psychologických testů. Studie bude zahrnovat 3 samostatné studijní návštěvy po 2, 5 a 10 letech léčby.

3.4. Předmětová část Naše studie si klade za cíl zapsat transgender probandy, kteří se zúčastnili naší pilotní studie. Ze skupiny účastníků předchozí pilotní studie (EK 1629/2017) bude vybráno 30 transgender žen a 30 transgender mužů. Studie bude zahrnovat transgender účastníky ve věku 18 až 99 let, kteří poslední 2 roky užívají hormonální terapii potvrzující pohlaví. Studie nebude zahrnovat skupinu s placebem nebo kontrolní skupinu a nebude ovlivňovat hormonální terapii potvrzující pohlaví žádným způsobem, pokud jde o složení a časový průběh léčby.

3.5. Hormony/léčebné protokoly Protokoly genderové hormonální léčby našich probandů jsou založeny na protokolech používaných ambulancí specializující se na genderovou hormonální léčbu na Endokrinologickém a metabolickém a Gynekologicko-porodnickém oddělení Všeobecné nemocnice ve Vídni/Lékařské univerzity Vídeň. GAHT našich probandů je předepisován a řízen nezávisle na studii a studie nemá žádný vliv na léčbu.

Transgender ženy zahrnuté do této studie dostávají estrogen buď transdermálně (Estrogel-Gel®, Estradot® nebo Estramon®) nebo orálně (Estrofem®). V případě potřeby lze léčbu doplnit cyproteronacetátem (Androcur®) a/nebo inhibitorem alfa-5-reduktázy (Finasterid Actavis/Arcana/Aurobindo®).

Transgender muži zahrnutí do této studie dostávají testosteron buď intramuskulárně (Nebido®) nebo transdermálně (Testogel® nebo Testavan®). V případě potřeby může být léčba doplněna lynestrenolem (Orgametril®).

Kromě toho může být léčba v obou kohortách v případě potřeby doplněna analogy GnRH, jako je triptorelin acetát (Decapeptyl® nebo leuprorelin acetát každé 3 měsíce (Trenantone®).

4. Metody a materiály Všechna měření a hodnocení budou provedena po nočním hladovění v délce minimálně 8 hodin.

4.1. Magnetická rezonance a spektroskopie Magnetická rezonanční spektroskopie je možnou neinvazivní metodou pro kvantifikaci ektopické akumulace lipidů. Pomocí magnetické rezonance a magnetické rezonanční spektroskopie na magnetu 3-Tesla Magnetom PrismaFit (Siemens Healthliners, Erlangen, Německo) bude měřen obsah intramyokardiálního, jaterního a pankreatického tuku, podkožního a viscerálního tuku a parametry srdeční funkce. Zobrazování magnetickou rezonancí a spektroskopie budou prováděny v souladu se zavedenými protokoly, které byly dříve použity v naší pilotní studii.

Pro měření viscerální a podkožní tukové tkáně budou použity T1-vážené vizualizace v axiálním řezu v oblasti L2/L3. Obsah pankreatického tuku bude kvantifikován podle protokolu podobného protokolu dříve publikovaného Al-Mrabeh et al., který využívá obrazy frakcí tuku odvozené z multi-echo Dixonových zobrazovacích sekvencí. Kromě toho bude obsah tuku v játrech a myokardu hodnocen krátkodobou jednovoxelovou spektroskopií a spektroskopií s elektrokardiogramem.

4.2. Krevní test a orální glukózový toleranční test Naše studie bude zahrnovat rozsáhlé krevní testy s analýzou metabolických parametrů, kardiovaskulárních rizikových faktorů a různých dalších biomarkerů. Po úvodním odběru krve bude proveden orální glukózový toleranční test. Po odebrání základního vzorku budou probandi požádáni, aby požili 75 gramů glukózy rozpuštěné ve 200 ml vody. Následně budou odebírány vzorky krve 30, 60, 90 a 120 minut po požití glukózy a ze vzorků budou měřeny koncentrace glukózy, inzulínu a c-peptidu. Pro opakované odběry krve bude nejlépe zavedena intravenózní kanyla do loketní žíly. Naměřené koncentrace budou použity k výpočtu náhradních markerů pro inzulínovou senzitivitu/inzulinovou rezistenci (HOMA-IR, Matsuda-Index, Stumvoll index první a druhé fáze).

Vzorky budou analyzovány v laboratoři certifikované ISO 9001 Vídeňské všeobecné nemocnice podle zavedených protokolů Institutu laboratorní medicíny. Adiponektin a betatrofin budou měřeny pomocí lidských ELISA kitů od společnosti Biovendor.

4.3. Hodnocení psychického a kognitivního stavu Pacienti budou požádáni o vyplnění 3 standardizovaných dotazníků pro posouzení jejich psychického a kognitivního stavu. Symptomy deprese budou hodnoceny Becksovou škálou sebehodnocení inventáře deprese (BDI-II), která se skládá z 21 položek. Kontrola emocí, zpracování, vyhýbání se a potlačování budou kvantifikovány pomocí 25-položkové škály emočních procesů (EPS-D). K hodnocení psychické pohody bude navíc použit Trierův osobnostní dotazník (TPF). Dotazníky budou předány probandům během OGTT a jsou určeny k vyplnění během čekací doby mezi odběry krve. Dotazníky pak bude analyzovat psycholog zapojený do této studie, Mag. Maria-Christine Mautnerová. Pokud pacient v psychologickém dotazníku vykáže zvýšené riziko ohrožení sebe nebo druhých, bude o tom pacient informován a bude okamžitě odeslán do centra krizové intervence Všeobecné nemocnice ve Vídni.

4.4. Další parametry Krevní tlak a srdeční frekvence budou měřeny přístrojem OMRON 705 na levé paži po minimálně 10 minutách klidu. Hmotnost bude měřena na kalibrovaných elektronických váze (SECA 877/888) s přesností na 0,1 kg na lehkém oblečení a bez bot. Index tělesné hmotnosti bude vypočítán z naměřené hmotnosti a vlastní výšky. Obvod pasu bude měřen dvakrát ve středu mezi spodním okrajem hrudního koše a bude zaznamenán průměr obou měření.

5. Statistická a datová analýza Po dokončení studie budeme mít data v několika časových bodech. Abychom byli přesní, budeme měřit systolickou a diastolickou srdeční funkci, obsah tuku v játrech, slinivce a myokardu, poměr podkožního a viscerálního tuku, proměnné o funkčnosti inzulínového systému, informace o depresi, kontrole emocí a chování a také adiponektinu. a koncentrace betatrofinu po 2, 5 a 10 letech léčby. Zpočátku budou data testována na normální rozdělení pomocí testů Kolmogorov-Smirnov a Shapiro-Wilks. V případě potřeby bude provedena logaritmická transformace. Srovnání mezi různými časovými body bude provedeno pomocí ANOVA s opakovaným měřením. Možné korelace budou testovány pomocí Pearsonových nebo Spearmanových korelačních koeficientů. Údaje budou také prezentovány jako průměr ± standardní odchylka, případně medián ± mezikvartilní rozmezí. Hladina významnosti bude stanovena na α < 0,05. Data budou testována pomocí softwaru IBM SPSS Statistics Software (verze 29, IBM, New York, USA).

6. Etická část Studie bude provedena podle Helsinské deklarace (1964) a pokynů pro správnou klinickou praxi.

Gender afirmující hormonální terapie probandů je klinicky indikovaná a zcela nezávislá na naší studii. Studie neovlivňuje složení, začátek, trvání nebo konec léčby. Všechny subjekty obdrží důkladné informace o pacientovi a před zařazením do studie podepíší informovaný souhlas. Probandi budou moci ze studie kdykoliv odstoupit. Studijní tým má navíc právo vyřadit účastníky ze studie, pokud byla splněna kritéria vyloučení nebo pokud účast ve studii není v nejlepším zájmu probanda.

U žádného z postupů zahrnutých ve studii se neočekávají žádné významné vedlejší účinky. V případě možných nálezů při vyšetřeních bude probandům nabídnuta konzultace a budou nasměrováni na příslušné diagnostické nebo terapeutické postupy. Pokud pacient v psychologickém dotazníku vykáže zvýšené riziko ohrožení sebe nebo druhých, bude okamžitě odeslán do centra krizové intervence Všeobecné nemocnice ve Vídni.

7. Lidské zdroje, studijní místa, spolupráce Navrhovaná studie bude probíhat na Klinice endokrinologie a metabolismu (vedoucí: Univ. Dr. Alexandra Kautzky-Willer; spolupracovníci: Dr. Carola Deischinger, Dr. Jürgen Harreiter, Dr. Dorota Sluková, Mag. Maria-Christine Mautner, Dr. Lana Kosi-Trebotic), Porodnická a gynekologická klinika, Divize gynekologické endokrinologie a reprodukční medicíny, Jednotka pro poruchu genderové identity (Ulrike Kaufmann, MD) Lékařské univerzity ve Vídni / Všeobecné nemocnice ve Vídni . a High Field MR Center (spolupracovníci: Ivica Just, MSc PhD; Mag. Radka Klepochová, PhD; Doc. Dr. Martin Krššák).

8. Význam a implikace studie Navzdory skutečnosti, že genderová hormonální terapie je obvykle dlouhodobá intervence, většina výzkumů jejích účinků se zabývá pouze krátkodobými účinky. Existuje tedy zřejmá potřeba dlouhodobějšího výzkumu dlouhodobých účinků GAHT, aby bylo možné vhodněji posoudit potenciální účinky hormonální terapie potvrzující pohlaví a poskytnout lépe personalizovanou péči o pacienty. Naše studie si klade za cíl poskytnout podrobnější pohled na střednědobé až dlouhodobé účinky hormonální léčby potvrzující pohlaví u transgender žen i transgender mužů.

Kromě naší pilotní studie nám není známa žádná studie, která by zahrnovala měření SAT, DPH, obsahu tuku v játrech, slinivce a myokardu a srdeční funkce pomocí MRI a MRS u lidí užívajících hormonální terapii potvrzující pohlaví.