Terapia hormonal de afirmação de gênero e seu impacto na massa miocárdica e na função cardíaca, no conteúdo de gordura cardíaca, hepática e pancreática

Antecedentes A terapia hormonal de afirmação de gênero é um tratamento usado por muitos indivíduos trans que buscam a transição física. Durante este tratamento, a produção endógena de hormônios sexuais é reduzida, sendo estes complementados pelos hormônios sexuais do gênero com o qual a pessoa se identifica. Foi demonstrado que essas mudanças profundas nos perfis hormonais das pessoas trans estão associadas a alterações nos parâmetros cardiovasculares, no sistema insulínico, na composição corporal e no estado psicológico.

No caso de homens trans em uso de GAHT, o tratamento parece estar associado ao desenvolvimento de um perfil lipídico menos favorável e mais aterogênico, com aumento dos níveis de triglicerídeos e lipoproteína de baixa densidade (LDL), ao mesmo tempo em que apresenta diminuição dos níveis elevados. -lipoproteína de densidade (HDL). Por outro lado, as mulheres trans sob GAHT parecem desenvolver níveis mais elevados de triglicerídeos, com pouca ou nenhuma alteração nos níveis de LDL e HLD. Além disso, o GAHT parece ter efeito na composição corporal - em homens trans, o GAHT está associado a uma diminuição da massa gorda, por outro lado, em mulheres trans, o GAHT está ligado a um aumento na gordura corporal total. Estas alterações não parecem estar associadas a uma alteração significativa na massa de gordura visceral em nenhum dos grupos (Klaver et al., 2022).

Apesar dos efeitos documentados do GAHT sobre os factores de risco cardiovasculares, ainda não está totalmente claro se estes efeitos são suficientemente significativos para causar alterações significativas na morbilidade e mortalidade cardiovascular. No entanto, as descobertas anteriores sugerem que as mulheres transexuais têm um risco mais elevado de sofrer um acidente vascular cerebral isquémico ou um enfarte do miocárdio em comparação com as mulheres cisgénero, embora não existam provas consistentes que documentem um aumento de homens transexuais com doenças cerebrovasculares e cardiovasculares em comparação com homens cisgénero.

A investigação sobre as alterações na homeostase da glicose ainda não produziu resultados conclusivos a longo prazo. No entanto, existe uma tendência documentada para um ligeiro agravamento da sensibilidade à insulina em mulheres transexuais, enquanto os efeitos do GAHT na resistência à insulina em homens transexuais estão associados a nenhuma alteração ou a uma pequena melhoria.

O tratamento hormonal de afirmação de género também parece ter um impacto no estado psicológico e cognitivo dos pacientes, por exemplo, foi associado ao alívio dos sintomas depressivos. Além disso, existem alterações morfológicas e funcionais documentadas nos cérebros de pessoas que tomam GAHT. Estas alterações podem ser acompanhadas por alterações nos processos neuropsicológicos, incluindo, por exemplo, a regulação emocional. Além disso, faltam dados sobre as possíveis alterações na função executiva em pessoas trans, especialmente no que diz respeito às mudanças longitudinais no âmbito do GAHT.

Ainda faltam estudos de longo prazo no domínio das sequelas do GAHT. Assim, pretendemos observar e investigar os efeitos psicológicos e cardiovasculares do GAHT em longo prazo.

3.3. Desenho do estudo O estudo foi concebido como um estudo observacional longitudinal prospectivo monocêntrico comparando os efeitos cardiovasculares e psicológicos do GAHT após 2, 5 e 10 anos de GAHT com o estado do paciente antes do GAHT. Pretendemos inscrever todos os participantes do nosso estudo piloto (EK 1629/2017) que iniciaram o GAHT nos últimos dois anos e que, portanto, completaram as avaliações psicológicas antes do início do GAHT.

A cada visita, nossos probandos serão submetidos a uma ressonância magnética, um teste oral de tolerância à glicose, bem como uma extensa análise de sangue e uma avaliação dos parâmetros antropométricos. Além disso, a cada visita será realizada a história do paciente e a autoavaliação com testes psicológicos padronizados. O estudo incluirá 3 visitas de estudo separadas, após 2, 5 e 10 anos de tratamento.

3.4. Seção de assunto Nosso estudo visa inscrever probandos transgêneros que participaram de nosso estudo piloto. 30 mulheres trans e 30 homens trans serão recrutados do grupo de participantes do estudo piloto anterior (EK 1629/2017). O estudo incluirá participantes transgêneros entre 18 e 99 anos de idade, que têm feito terapia hormonal de afirmação de gênero nos últimos 2 anos. O estudo não incluirá um grupo placebo ou um grupo de controle e não interferirá de forma alguma na terapia hormonal de afirmação de gênero em relação à composição e ao tempo de duração do tratamento.

3.5. Hormônios/protocolos de tratamento Os protocolos de tratamento hormonal de afirmação de gênero de nossos probandos são baseados nos protocolos usados ​​pelo ambulatório especializado em tratamento hormonal de afirmação de gênero nos Departamentos de Endocrinologia e Metabolismo e Ginecologia e Obstetrícia do Hospital Geral de Viena/Universidade Médica de Viena. O GAHT dos nossos probandos é prescrito e administrado independentemente do estudo, e o estudo não tem efeito no tratamento.

As mulheres trans incluídas neste estudo recebem estrogênio, seja por via transdérmica (Estrogel-Gel®, Estradot® ou Estramon®) ou por via oral (Estrofem®). Se necessário, o tratamento pode ser complementado com acetato de ciproterona (Androcur®) e/ou um inibidor da alfa-5-redutase (Finasterid Actavis/Arcana/Aurobindo®).

Homens trans incluídos neste estudo recebem testosterona por via intramuscular (Nebido®) ou transdermicamente (Testogel® ou Testavan®). Se necessário, o tratamento pode ser complementado com linestrenol (Orgametril®).

Além disso, o tratamento em ambas as coortes pode, se necessário, ser complementado com análogos do GnRH, como acetato de triptorelina (Decapeptil® ou acetato de leuprorrelina a cada 3 meses (Trenantone®).

4. Métodos e materiais Todas as medições e avaliações serão realizadas após um jejum noturno de no mínimo 8 horas.

4.1. Ressonância magnética e espectroscopia A espectroscopia de ressonância magnética é um possível método não invasivo para quantificar o acúmulo ectópico de lipídios. O conteúdo de gordura intramiocárdica, hepática e pancreática, bem como a gordura subcutânea e visceral e os parâmetros da função cardíaca serão medidos por meio de ressonância magnética e espectroscopia de ressonância magnética em um ímã Magnetom PrismaFit de 3 Tesla (Siemens Healthliners, Erlangen, Alemanha). A ressonância magnética e a espectroscopia serão realizadas de acordo com protocolos estabelecidos, que foram previamente utilizados em nosso estudo piloto.

Para as medidas do tecido adiposo visceral e subcutâneo, serão utilizadas visualizações ponderadas em T1 em corte axial na área L2/L3. O conteúdo de gordura pancreática será quantificado seguindo um protocolo semelhante ao publicado anteriormente por Al-Mrabeh et al., que utiliza imagens de fração de gordura derivadas de sequências de imagem multi-eco Dixon. Além disso, o conteúdo de gordura hepática e miocárdica será avaliado por espectroscopia de voxel único de curta duração e espectroscopia controlada por eletrocardiograma, respectivamente.

4.2. Exames de sangue e teste oral de tolerância à glicose Nosso estudo incluirá extensos exames de sangue com uma análise de parâmetros metabólicos, fatores de risco cardiovascular e vários outros biomarcadores. Após a coleta de sangue inicial, será realizado um teste oral de tolerância à glicose. Após a coleta da amostra inicial, os probandos serão solicitados a ingerir 75 gramas de glicose dissolvida em 200ml de água. Posteriormente, amostras de sangue serão coletadas 30, 60, 90 e 120 minutos após a ingestão de glicose, e as concentrações de glicose, insulina e peptídeo C serão medidas a partir das amostras. Para coletas repetidas de sangue, uma cânula intravenosa será colocada preferencialmente na veia cubital. As concentrações medidas serão usadas para calcular os marcadores substitutos para sensibilidade / resistência à insulina (HOMA-IR, Matsuda-Index, índices de primeira e segunda fase de Stumvoll).

As amostras serão analisadas em laboratório certificado ISO 9001 do Hospital Geral de Viena, de acordo com os protocolos estabelecidos do Instituto de Medicina Laboratorial. A adiponectina e a betatrofina serão dosadas por kits de ELISA humano da empresa Biovendor.

4.3. Avaliação do estado psicológico e cognitivo Os pacientes serão solicitados a preencher 3 questionários padronizados para avaliação do seu estado psicológico e cognitivo. Os sintomas depressivos serão avaliados pela escala de autoavaliação do inventário de depressão de Beck (BDI-II), que consiste em 21 itens. O controle, processamento, evitação e repressão das emoções serão quantificados com a Escala de Processo Emocional de 25 itens (EPS-D). Além disso, o questionário de personalidade Trier (TPF) será usado para avaliar o bem-estar psicológico. Os questionários serão entregues aos probandos durante o TOTG e devem ser preenchidos durante os tempos de espera entre as coletas de sangue. Os questionários serão posteriormente analisados ​​pela psicóloga envolvida neste estudo, Mag. Maria-Christine Mautner. Caso um paciente apresente um risco aumentado de perigo para si mesmo ou para terceiros em um questionário psicológico, o paciente será informado e será imediatamente encaminhado para o centro de intervenção em crises do Hospital Geral de Viena.

4.4. Outros parâmetros A pressão arterial e a frequência cardíaca serão medidas com um aparelho OMRON 705 no braço esquerdo após um mínimo de 10 minutos em repouso. O peso será aferido em balança eletrônica calibrada (SECA 877/888) com aproximação de 0,1 kg, com roupas leves e descalços. O índice de massa corporal será calculado a partir do peso medido e da altura autorreferida. A circunferência da cintura será medida no ponto médio entre a borda inferior da caixa torácica duas vezes, e a média das duas medidas será registrada.

5. Análise estatística e de dados Após a conclusão do estudo, teremos dados em vários momentos. Para ser exato, teremos medido a função cardíaca sistólica e diastólica, o conteúdo de gordura hepática, pancreática e miocárdica, a proporção de gordura subcutânea e visceral, variáveis ​​​​sobre a funcionalidade do sistema de insulina, informações sobre depressão, controle emocional e comportamental, bem como adiponectina e concentração de betatrofina após 2, 5 e 10 anos de tratamento. Inicialmente, os dados serão testados quanto à distribuição normal por meio dos testes de Kolmogorov-Smirnov e Shapiro-Wilks. Se necessário, será realizada transformação logarítmica. As comparações entre os diferentes momentos serão realizadas por meio de ANOVA de medidas repetidas. Possíveis correlações serão testadas através dos coeficientes de correlação de Pearson ou Spearman. Os dados também serão apresentados como média ± desvio padrão ou mediana ± intervalo interquartil, conforme apropriado. O nível de significância será fixado em α < 0,05. Os dados serão testados usando o software IBM SPSS Statistics (versão 29, IBM, Nova York, EUA).

6. Seção ética O estudo será realizado de acordo com a Declaração de Helsinque (1964) e as diretrizes de Boas Práticas Clínicas.

A terapia hormonal de afirmação de gênero dos probandos é clinicamente indicada e completamente independente do nosso estudo. O estudo não influencia a composição, início, duração ou final do tratamento. Todos os sujeitos receberão informações completas do paciente e assinarão formulários de consentimento informado antes da inclusão no estudo. Os probandos poderão retirar-se do estudo a qualquer momento. Além disso, a equipe do estudo tem o direito de remover participantes do estudo se os critérios de exclusão forem atendidos ou se a participação no estudo não for do melhor interesse do probando.

Nenhum efeito colateral significativo é esperado de qualquer um dos procedimentos incluídos no estudo. No caso de possíveis achados preocupantes durante os exames, os probandos serão consultados e encaminhados para procedimentos diagnósticos ou terapêuticos adequados. Caso um paciente apresente um risco aumentado de perigo para si ou para terceiros num questionário psicológico, será imediatamente encaminhado para o centro de intervenção em crises do Hospital Geral de Viena.

7. Recursos humanos, locais de estudo, cooperações O estudo proposto será realizado no Departamento de Endocrinologia e Metabolismo (chefe: Univ. Profª Dra. Alexandra Kautzky-Willer; colaboradores: Dra. Carola Deischinger, Dr. Jürgen Harreiter, Dra. Dorota Sluková, Mag. Maria-Christine Mautner, Dra. Lana Kosi-Trebotic), Departamento de Obstetrícia e Ginecologia, Divisão de Endocrinologia Ginecológica e Medicina Reprodutiva, Unidade para Transtorno de Identidade de Gênero (Ulrike Kaufmann, MD) da Universidade Médica de Viena / Hospital Geral de Viena . e o High Field MR Center (colaboradores: Ivica Just, MSc PhD; Mag. Radka Klepochova, PhD; Assoc. Prof. Dr. Martin Krššák).

8. Relevância e implicações do estudo Apesar do facto de a terapia hormonal de afirmação do género ser geralmente uma intervenção de longo prazo, a maior parte da investigação sobre os seus efeitos preocupa-se apenas com os efeitos de curto prazo. Assim, há uma necessidade óbvia de mais pesquisas longitudinais sobre os efeitos de longo prazo do GAHT, a fim de avaliar os efeitos potenciais da terapia hormonal de afirmação de gênero de forma mais adequada e para fornecer um atendimento melhor personalizado ao paciente. Nosso estudo visa fornecer mais informações sobre os efeitos de médio a longo prazo do tratamento hormonal de afirmação de gênero tanto em mulheres trans quanto em homens trans.

Além disso, além do nosso estudo piloto, não temos conhecimento de um estudo que inclua medições de SAT, VAT, conteúdo de gordura hepática, pancreática e miocárdica e função cardíaca assistidas por ressonância magnética e MRS em pessoas que tomam terapia hormonal de afirmação de gênero.